何紅波，周燕玲,*，楊銘哲,，李雄雄，項玉濤，羅建東,*

1．引言

美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）1996年批準奧氮平進入市場。在過去的十年中，奧氮平盡管被指出具有代謝副作用但依然被廣泛應用于精神衛(wèi)生服務中。美國（United States, US）的最新數(shù)據(jù)顯示，在治療首發(fā)精神分裂癥時，奧氮平占到抗精神分裂癥藥物單藥治療的17%[1]。 在中國，第三次全國精神藥物使用調查顯示，奧氮平是最常用的抗精神病藥物之一，全國有15.1%住院精神分裂癥患者按照處方使用奧氮平[2]。

臨床抗精神病干預效果研究（Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness, CATIE）， 是 美 國政府資助的評估精神分裂癥最大規(guī)模的隨機臨床實驗，以評估不同的第二代抗精神分裂癥藥物（second generation antipsychotics, SGAs）和第一代抗精神分裂癥藥物（ fi rst generation Antipsychotics, FGAs）效果，主要的研究結果顯示，就治療的停止時間而言，奧氮平是最有效的藥物之一[3]。多因素分析結果顯示，和其他SGAs比較，奧氮平在臨床癥狀，生活質量和家庭負擔中沒有表現(xiàn)更好，而被發(fā)現(xiàn)與更多的代謝副作用相關[4,5]。

在隨后涉及14個縣50個地區(qū)的開放性隨機臨床試驗中，再次發(fā)現(xiàn)盡管癥狀減輕實際是相同的，但是奧氮平在所有原因造成終止治療的主要研究結果上優(yōu)勢顯著[6]。最近的一項薈萃分析比較了奧氮平和其他抗精神病藥在精神分裂癥治療中的有效性，并將有效性定義為全因停藥的時間，發(fā)現(xiàn)奧氮平在觀察性研究和隨機臨床試驗中似乎更有效[7,8]。奧氮平患者長期服用的原因仍然未明。不良反應/癥狀惡化被認為是停藥的主要原因[7]。包括CATIE在內(nèi)的多項臨床試驗表明，奧氮平在癥狀減輕方面沒有明顯的優(yōu)勢[4,6,9]。

對不同文化中精神分裂癥的研究表明，50-80%的急性或慢性精神分裂癥患者部分或完全缺乏對其精神障礙的自知力[10]。大量研究發(fā)現(xiàn)，對精神分裂癥的不良自知力與藥物依從性差[11-15]，復發(fā)和再入院風險較高有關[16,17]，而良好的自知力與更好的治療依從性密切相關[18-20]。對精神分裂癥不良自知力被認為是治療依從性差的主要原因[21]。治療依從性關鍵性問題之一是藥物停用，這在以前的研究中已有報道[22]。在一項含有228個子樣本的歐洲首發(fā)精神分裂癥實驗（European First-Episode Schizophrenia Trial，EUFEST）中，對藥物的負性態(tài)度顯示可以作為初始治療終止的預測[20]。缺乏自知力和對藥物的負性態(tài)度可能會導致許多精神分裂癥患者需要住院時拒絕入院，并停止他們的處方藥物。因此，我們認為提高對藥物的自知力和改善對藥物的態(tài)度，可能有助于患者延長服藥時間和減少藥物中斷。以往的研究更多地關注缺乏自知力的相關性和后果，只有少數(shù)研究評估不同精神分裂癥患者對不同抗精神病藥物治療效果自知力的差異性[21]。因此，并沒有充分記錄是否抗精神分裂癥藥物因不同的自知力程度改善而表現(xiàn)出不同的治療效果，以及對不同的抗精神分裂癥藥物的自知力和藥物停用率之間可能存在相關性（特別是為什么奧氮平患者服用藥物的時間更長）。因此，在這項前瞻性觀察研究中，我們比較了中國一家大型精神病院服用奧氮平和其他SGAs后患者的一般癥狀、對藥物的自知力程度和態(tài)度、代謝副作用和用藥一年后的停藥率，通過評估對奧氮平和除了氯氮平之外的其它SGAs 治療自知力，有助于幫助我們進一步了解為什么奧氮平患者用藥時間會更長一點。

2．方法

2.1 病人，學習情況和時間

這項前瞻性自然觀察研究是在廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院進行的，該院是中國第一所精神病醫(yī)院（1898成立），共有1600個精神科病床。

患者入組時間為2012年7月至2013年6月。所有被試并不是隨機被分配到兩個治療組之一，而是由精神科醫(yī)生決定選擇抗精神病藥物，和“真實世界”設計一致。所有病人在入院當天或第二開始進行精神病藥物治療。

入院一周內(nèi)由兩位資深精神科醫(yī)生進行初步診斷，評分者之間信度良好（Cronbach’s α = 0.89）。根據(jù)第十版國際疾病分類標準(Tenth Edition of the International Classi fi cation of Diseases，ICD-10)給 予 最終診斷，由研究人員通過對參與者一次或多次訪談建立和審查所有可用信息（包括精神科和一般醫(yī)療信息）。任何診斷不確定性通過與研究組的一位高級臨床醫(yī)生討論解決。研究納入標準如下：確診為精神分裂癥，18-60歲，臨床診斷適合口服SGAs類藥物，足夠的決策能力和簽署知情同意書。

病人住院期間服用第一代抗精神病藥物，氯氮平或電休克治療予以排除。其他排除條件包括：物質濫用共病，目前嚴重的軀體疾病，腦器質性疾病，糖尿病史，高脂血癥，肝功能不全，急性全身感染，心血管疾病和其他嚴重的身體疾病。該研究得到了醫(yī)院倫理委員會的批準，所有參與者都提供了書面知情同意書。共納入334例精神分裂癥住院患者。186名受試者因不符合納入標準而被排除。最終148名單獨服用奧氮平或其他SGAs受試者被納入最終分析?；颊叩募{入和排除如圖1所示。共有62例（41.9%）患者服用奧氮平，86 例（58.1%）患者除了氯氮平和奧氮平外，其余服用利培酮32例、喹硫平11例、齊拉西酮5例、12例其它藥物以及26例兩種非典型抗精神病藥物聯(lián)合用藥。其他聯(lián)合用藥，包括苯二氮卓類藥物，丙戌酸鹽和抗抑郁藥在本研究中不受限制。

2.2 評估

所有患者均在兩個不同的時間點進行血液采集、體重測量和臨床評估，即入院一周和出院前一周。住院天數(shù)12～215天。(均數(shù)=72.8 [52.3])。出院后一年，通過電話聯(lián)系所有患者，并詢問他們目前的藥物治療模式，以確定患者是否在上一年停止用藥，不再服用處方藥物。奧氮平組58例，其他SGAs組80例在出院1年后成功進行隨訪，10名受試者的數(shù)據(jù)丟失：6例由于錯誤的電話號碼，4例拒絕參加。

2.3 代謝影響的評估

入院時，收集病史并進行體格檢查。測量體重。在空腹禁食8-12小時后抽取血液樣本（4毫升），測定總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein, HDL）、低密度脂蛋白（low-density Lipoprotein, LDL）膽固醇和空腹血糖、糖化血清蛋白（glycosylated serum protein, GSP）和 β-羥基丁酸（beta hydroxybutyric Acid, β-OHB）水平。使用葡萄糖氧化酶- 過氧化物酶方法測量血漿葡萄糖，通過標準酶程法測量TG，并通過直接測定方法測量TC，LDL，HDL膽固醇。樣品采集，處理和化驗分析由醫(yī)院臨床實驗室的工作人員處理。

2.4 臨床評估

兩名對研究目的和藥物狀態(tài)雙盲且至少有5年臨床經(jīng)驗的精神病專家，用陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）評估疾病癥狀，自知力和治療態(tài)度問卷（Insight and TreatmentAttitudes Questionnaire, ITAQ）評估自知力和用副反應量 表（Treatment Emergent Symptoms Scale, TESS） 評估藥物副作用。在入院和出院時，整個研究期間由同一評估者跟蹤評估患者。使用PANSS評估臨床癥狀，范圍從30到210分，得分越高，癥狀越嚴重[23]。包括三個子量表：陽性、陰性和一般精神病理學癥狀。PANSS的中文翻譯用回譯法進行了驗證[24]。在患者入組之前，本研究中的所有評估者都是由北京醫(yī)科大學的國際注冊PANSS培訓師系統(tǒng)培訓的。用20名精神分裂癥患者對臨床評定量表的評估者內(nèi)部信度進行評估。在本研究中，對所使用的量表評估者間信度都是優(yōu)秀到良好的范圍，內(nèi)部相關性在0.90到0.96之間。

圖1．研究流程圖

用包括11個問題的ITAQ評估自知力：前5個問題評估第一個維度自知力和精神障礙的（前5個問題，ITAQ 1） 后6個問題自知力和對治療需求的認識的第二維度（后6個問題，ITAQ 2）。對每個問題回答評分為：0=無自知力力，1=部分自知力，2=自知力良好，評分范圍在0到22之間。ITAQ的中文翻譯也已經(jīng)通過反向翻譯方法進行了驗證[25]，并在中國也得到了廣泛的應用。

使用含有34個項目的TESS評估治療副作用，包括癥狀和實驗室檢查，每個項目評分從0至4級（分數(shù)越高表明副作用越嚴重）。這些34種特異性副作用分為6組：中毒癥狀，異常測試，神經(jīng)系統(tǒng)，植物神經(jīng)系統(tǒng)，心血管和其他（包括皮膚過敏，體重增加，體重減輕，厭食，頭痛和遲發(fā)性運動障礙）。

通過含10個是或否條目的藥物態(tài)度量表（Drug Attitude Inventory, DAI）評估對藥物的態(tài)度[26]，其中分數(shù)越高說明對藥物治療觀點越積極。該量表主要關注患者不愉悅的和消極主觀感受，這是抗精神分裂癥中常見不良反應。DAI的中文翻譯也已經(jīng)通過反向翻譯方法進行了驗證[26]。

2.5 統(tǒng)計分析

用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。兩組的社會人口學和臨床特征方面的差異，連續(xù)變量用獨立兩樣本t檢驗和分類變量用卡方檢驗進行比較。采用重復測量方差分析比較服用奧氮平的精神分裂癥患者與服用其他SGAs患者的PANSS，ITAQ，DAI，TESS評分和血脂，空腹血糖，體重隨時間的變化。顯著性差異為小于0.05（雙邊）。

2.6 倫理因素

本研究經(jīng)廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院倫理委員會批準（批準號2014-047）。

3．結果

3.1 患者特征

受試者的平均（SD）年齡為35.6（12.1）歲，患病的平均（SD）持續(xù)時間為8.1（9.5）年。兩組患者的人口統(tǒng)計學和臨床資料無差異，提示年齡、性別、婚姻狀況、既往入院人數(shù)、病程、住院天數(shù)、藥物組合等因素是一致的。奧氮平和其他SGAS組的氯丙嗪當量劑量分別為593.3 mg和57.6 mg每日，無統(tǒng)計學差異（表1）。

表1．奧氮平和其它典型抗精神分裂癥藥物的社會人口學和臨特征比較1

3.2 臨床評估比較

在入院時，平均（SD）總PANSS評分為91（15.5），根據(jù)最近公布的一組嚴重性標準，樣本顯示出嚴重的精神病癥狀[29]。兩組在PANSS子量表（W/O自知力項目）、ITAQ、DAI和TESS評分上差異無顯著性。奧氮平和其他SGAs在兩組患者中的治療結果如表2所示。住院治療后，奧氮平組和其他SGAs組表現(xiàn)出相似的癥狀改善水平，PANSS總分的平均（SD）降低28.7（6.4）。重復測量方差分析顯示隨著時間的推移PANSS子量表分、G12（自知力條目）、ITAQ和DAI評分有顯著的改善，ITAQ1、ITAQ2和G12項目表現(xiàn)出顯著的組間交互作用，表明奧氮平組的自知力比其他SGAS組有更大的改善。

根據(jù)TESS，重復測量方差分析的結果表明，中毒癥狀、異常試驗和其他領域，包括皮膚過敏、體重增加、體重減輕、厭食、頭痛和遲發(fā)性運動障礙等，隨時間的變化存在顯著的惡化。表明異常測試和其他領域在時間和組間有顯著的交互作用（表2）。

3.3 代謝指標和體重的比較

入院時奧氮平與其他SGAs組在的生化參數(shù)和體重沒有顯著的統(tǒng)計學差異。表3顯示出院時兩組的TC、TG、HDL、GLU、β-OHB和體重均增加，但TC、TG和體重顯示時間-組間存在顯著的相互作用，表明奧氮平組比其他SGAs組增加更加明顯。最終奧氮平組有21%例（n = 13）和56.5%例（n = 35），TC和TG水平分別高于5.72 mmol/L和1.71 mmol/L，是中國正常范圍的上限。另一個SGAs組有7.0%（n = 6）和39.5%（n = 34）受試者的TC和TG水平超過上限。

3.4 抗精神病藥物停藥率的比較

148例基線受試者中，138例（奧氮平組58例，其他SGAS組80例）出院后1年成功隨訪，10例受試者缺失，6例因電話號碼錯誤，4例因拒絕。藥物停藥率在兩組間顯著不同，奧氮平組停止服藥顯著少于其它組（22.4%，n = 13 vs. 38.8%，n = 31，χ2 = 4.13，p =0.042）。

表2．奧氮平與其他SGAs1患者之間的PANSS、ITAQ、DAI和TESS評分的重復測量方差分析比較結果

表 3. 奧氮平與其他SGAs 1患者代謝指標重復測量的方差分析比較結果

4．討論

4.1 主要發(fā)現(xiàn)

這項研究的主要目的是探討奧氮平是否能夠在自知力和停藥率方面表現(xiàn)出更好的效果，這可能會讓人們了解為什么服用奧氮平患者在藥物治療上的時間更長。這項前瞻性研究自然地觀察了在中國一家大型精神病醫(yī)院接受奧氮平和除了氯氮平外其他SGA治療的患者。發(fā)現(xiàn)在通過PANSS總分和子量表評分評估的一般癥狀控制中，奧氮平和其他SGAs同樣有效，而在通過PANSS項目G12，ITAQ總分和分量表評分評估的自知力恢復中，奧氮平組顯示出明顯的改善。同樣，奧氮平在出院后一年內(nèi)也顯示較低的藥物停藥率。盡管已發(fā)現(xiàn)奧氮平與其他SGA相比，治療期明顯延長，停藥率也較低[3,6,8]，但是在先前的研究中并未對這一現(xiàn)象提供更深入的解釋。一種抗精神病藥物優(yōu)于另一種精神藥物是可以引出很多的討論的話題，但一些治療指南強烈建議早期使用奧氮平[29]。雖然一些臨床試驗顯示奧氮平比其他SGAs更好的減輕癥狀，但更多研究未發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著差異[4,6,9]。我們的研究是首次報道，與住院治療期間其他SGAs治療的患者相比，奧氮平治療的患者的IRAQ和PANSS的G12的改善更好。先前的研究表明，自知力與治療依從性高度相關[18-21]，相應的治療的依從性又與停藥藥物密切相關[20,22]。因此，我們的數(shù)據(jù)表明奧氮平在改善自知力方面的優(yōu)勢可能是由于治療時間長和停藥率低。

目前很少有研究評估不同抗精神病藥物對自知力水平的影響。一項針對55名受試者的研究表明，在6個月的隨訪中，包括奧氮平、阿立哌唑和齊拉西酮在恢復精神分裂癥患者的自知力方面具有相同的療效[32]。這是一個與我們的研究對象不同的門診隨訪，該研究檢測了相對較大樣本的住院期患者急性期的自知力的變化。另一個事實是，中國急性精神分裂癥患者的自知力水平比美國患者更為嚴重[33]。雖然其原因尚不清楚，但這種自知力在基線就相對較低的水平，潛在地為患者提供了更好的改善潛力，這在其他一些研究中可能不存在。

尚不清楚SGAs如何影響精神分裂癥患者的自知力。一些研究表明，改善對SGAs的自知力至少可部分歸因于精神病理學改善，而不是這些藥物對自知力本身的特定影響[32]，因為自知力和精神病理學的嚴重程度與疾病的急性期之間有著很強的相關性[34]。然而，奧氮平和其他SGAs在所有癥狀范圍內(nèi)顯示出相似的功效這一事實表明兩個結構域之間可能存在獨立性。因此，奧氮平的其他的作用機制可能參與到自知力改善，可能涉及到與自知力相關的特定腦區(qū)，這一假設認為自知力是精神分裂癥的一個特定的精神病理學維度，與癥狀并不完全相關[35]。

另一方面，奧氮平的急性和慢性使用都與多種代謝副作用相關，尤其是體重增加[36]和高脂血癥[37]。在我們的研究中，平均住院治療9周后，發(fā)現(xiàn)奧氮平患者的體重增加明顯高于其他SGAs。對于血漿升高，TC和TG水平，多達21%的奧氮平治療受試者出現(xiàn)高脂血癥，總TC和/或TG水平超出正常范圍的上限，其他SGAs患者只有7.0%。我們的研究結果表明，即使短期使用奧氮平，也需要密切監(jiān)測體重和血漿脂質水平。

4.2 不足

由于一些不足，應謹慎對待結果。這項研究是在中國的一個醫(yī)院的住院病人中進行的，病人在入院時經(jīng)常表現(xiàn)出嚴重的精神病和低水平的自知力。因此，這些結果并不適用于所有精神分裂癥患者。其次，由于觀察性研究的性質，缺乏隨機分配和一些偏倚因素，如治療醫(yī)生的個人處方偏好，藥物價格和治療史，臨床醫(yī)生在奧氮平或其他SGA之間的選擇也可能受到影響。第三，缺乏腰圍，臀部，身體質量指數(shù)數(shù)據(jù)可能會限制與其他研究的比較。

4.3 意義

盡管存在上述的局限性，但我們的研究首次表明，奧氮平可能在精神分裂癥患者出院后一年內(nèi)提供更好的自知力和更低的藥物停藥率。這可能是奧氮平患者用藥時間更長的主要原因之一，即使有更多的代謝副作用。我們未來的研究有必要，進一步研究不同的抗精神病藥物在不同的臨床背景下自知力的差異。

資金來源

這項工作得到了中國廣州計劃科技（201607010131號）的支持。資金來源單位不參與研究設計、分析、數(shù)據(jù)解釋、撰寫及發(fā)表過程。

利益沖突

作者聲明沒有利益沖突。

倫理審批

本研究獲得廣州醫(yī)科大學附屬腦醫(yī)院倫理委員會批準（批準號2014—047）。

作者貢獻

何紅波博士、周燕玲博士和羅建東博士共同設計的本研究，何紅波博士起草研究方案。周燕玲博士和楊銘哲博士收集數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析。初稿由何紅波博士和李雄雄負責初稿撰寫。周燕玲博士和羅建東博士共同審核最終的版本。所有作者都貢獻并批準了最終的手稿。