張馨月，姚晶晶，呂一丁，趙曉鑫，李元，隋毓秀,* ，戴志萍,*

1．背景

精神分裂癥的臨床特征復(fù)雜而迥異，其中認(rèn)知功能下降是精神分裂癥普遍持續(xù)存在的核心癥狀之一[1,2]。主要涉及注意、執(zhí)行功能、工作記憶、抽象思維和信息整合等方面，其嚴(yán)重程度與患者社會(huì)功能恢復(fù)密切相關(guān)，但認(rèn)知障礙的神經(jīng)影像生理學(xué)等機(jī)理尚不明確。目前一致性觀點(diǎn)認(rèn)為精神分裂癥患者存在腦結(jié)構(gòu)異常。相關(guān)影像學(xué)研究很多，但因?yàn)椴〕?、年齡、藥物等對(duì)腦結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果不一[21,23,25,29]。既然認(rèn)知功能障礙在疾病早期既已存在，是其素質(zhì)性因素，對(duì)精神分裂癥早期的影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，有利于從初始階段了解該病的生物學(xué)基礎(chǔ)，辨明是其發(fā)病原因還是疾病使然。我們選用首發(fā)未服藥精神分裂癥住院患者作為研究對(duì)象，評(píng)估神經(jīng)認(rèn)知和社會(huì)認(rèn)知兩方面，同時(shí)，采用基于體素的形態(tài)學(xué)（voxel based morphometry，VBM）方法探究腦區(qū)灰質(zhì)體積的改變，以期幫助闡明認(rèn)知損害的精神分裂癥患者的大腦結(jié)構(gòu)與疾病的關(guān)系，為進(jìn)一步探討精神分裂癥可能的神經(jīng)病理機(jī)制及臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

2．對(duì)象和方法

2.1 研究對(duì)象

病例組：來(lái)自2014年2月至2015年5月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院精神科的住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（DSM-4）中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)定式臨床晤談（SCID）確定診斷；(2)首次發(fā)病，病程<2年，既往無(wú)抗精神病藥物及物理治療史；(3)漢族，右利手；(4)年齡18-44歲；(5)受教育年限≥9年，能理解和閱讀漢語(yǔ)；(6)明確了解研究?jī)?nèi)容，自愿參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)疾病及重大軀體疾病者；(2)精神發(fā)育遲滯和癡呆等智力障礙者；(3)有頭部外傷史、癲癇發(fā)作史、色弱色盲者；(4)孕婦及哺乳期婦女；(5)既往或現(xiàn)在有毒品依賴或藥物濫用史者；(6)磁共振禁忌者。

對(duì)照組：招募與病例組性別、年齡、受教育程度相匹配的健康志愿者（對(duì)照組），入組標(biāo)準(zhǔn)：除符合上述(3)漢族，右利手；(4)年齡18-44歲；(5)受教育年限≥9年，能理解和閱讀漢語(yǔ)；(6)明確了解研究?jī)?nèi)容，自愿參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)的標(biāo)準(zhǔn)，入組成員均無(wú)神經(jīng)精神病史及家族精神疾病史；未經(jīng)歷過(guò)重大精神創(chuàng)傷，排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組。

對(duì)于2014年2月至2015年5月精神科入院患者總例數(shù)1315例，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)及上述入排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行排除病例1272例，入組病例43例。因?yàn)樯窠?jīng)認(rèn)知數(shù)據(jù)采集不全排除6例，最終病例組37例（男25例，女12例），對(duì)照組30例（男17例，女13例）納入神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)研究，其中病例組年齡的平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為23.49（4.81）歲，受教育程度為9-17年，平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為12.38（2.66）年；對(duì)照組年齡的平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為22.10（3.53）歲，受教育程度9-17年，平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為13.90（2.78）年。在進(jìn)行面孔情緒認(rèn)知任務(wù)的測(cè)試時(shí)，由于被測(cè)試者的面孔情緒認(rèn)知測(cè)試數(shù)據(jù)不全及脫落11例，最終納入面孔情緒認(rèn)知測(cè)驗(yàn)分析的病例組為32例，對(duì)照組29例。病例組和對(duì)照組的人口學(xué)資料及臨床特征等詳細(xì)信息見(jiàn)表1，兩組在年齡、性別和受教育程度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。本研究已經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.2 方法

臨床評(píng)定：(1)精神癥狀評(píng)定：診斷和量表評(píng)估均由于2名10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師進(jìn)行。入組第一天，采用具有較好的信度和效度[3,4]的陽(yáng)性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS）[5]對(duì)患者的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)定；(2)神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估方法：入組第二天完成畫(huà)鐘測(cè)試、連線測(cè)試、數(shù)字廣度測(cè)試、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)測(cè)試、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)、言語(yǔ)流暢性測(cè)試、語(yǔ)義相似性測(cè)驗(yàn)、斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)，并進(jìn)行計(jì)分和計(jì)算。(3)面孔情緒識(shí)別評(píng)估：入組第一天或第二天完成面孔情緒認(rèn)知測(cè)試，采用黃佳等[6]研究設(shè)計(jì)的面孔情緒識(shí)別測(cè)試：此面孔情緒分類識(shí)別范式采用的圖片由5個(gè)水平的面孔情緒構(gòu)成：水平1代表的情緒為100%愉悅和0%憤怒；水平2代表的情緒為75%愉悅和25%憤怒；水平3代表的情緒為50%愉悅和50%憤怒；水平4代表的情緒為25%愉悅和75%憤怒；水平5代表的情緒為0%愉悅和1000%憤怒（如圖1所示），要求指出屏幕的面孔情緒是高興或是生氣，并盡可能要求被測(cè)試者快速進(jìn)行反應(yīng)，圖片隨機(jī)呈現(xiàn)，最后計(jì)算每種表情的正確識(shí)別個(gè)數(shù)、正確率及耗時(shí)。對(duì)于面孔情緒認(rèn)知數(shù)據(jù)的處理，我們采用了Pollak和Krislter[7]在一項(xiàng)研究中所用的方法分析面孔情緒認(rèn)知數(shù)據(jù)。該方法是對(duì)每個(gè)被測(cè)試者的面孔情緒認(rèn)知數(shù)據(jù)通過(guò)邏輯函數(shù)曲線擬合方程進(jìn)行處理，從而得出每個(gè)被試面孔情緒識(shí)別的分類轉(zhuǎn)換點(diǎn)和轉(zhuǎn)換斜率，進(jìn)而比較兩組間這兩個(gè)參數(shù)的差異。為了獲得更可靠的結(jié)果，對(duì)于分類邊界值我們通過(guò)計(jì)算對(duì)應(yīng)p=0.05的信號(hào)值來(lái)評(píng)估。分類轉(zhuǎn)換點(diǎn)代表了邏輯曲線上的一點(diǎn)，該點(diǎn)代表被試者對(duì)面孔情緒的識(shí)別由一種情緒轉(zhuǎn)換為另一種情緒，即為識(shí)別愉悅和憤怒的分界點(diǎn)。轉(zhuǎn)換斜率則代表情緒轉(zhuǎn)換時(shí)的突然性，轉(zhuǎn)換斜率的值越大，表明愉悅情緒轉(zhuǎn)到憤怒情緒越明晰突然；轉(zhuǎn)換斜率的值越小，表明愉悅情緒轉(zhuǎn)到憤怒情緒越模棱兩可。擬合方程如下：

表1．首發(fā)精神分裂癥患者和健康對(duì)照組的人口學(xué)資料、臨床特征及情緒面孔認(rèn)知測(cè)驗(yàn)的比較

P是識(shí)別的概率，x代表信號(hào)強(qiáng)度，e代表指數(shù)函數(shù)，估計(jì)四個(gè)參數(shù)：α是函數(shù)中點(diǎn)，1/b是斜率，c和d分別代表上、下漸近線。

(4)磁共振數(shù)據(jù)的采集及分析處理：明確診斷的精神分裂癥患者入組后3日內(nèi)完成磁共振數(shù)據(jù)的采集，影像數(shù)據(jù)的采集均在南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京腦科醫(yī)院的放射科磁共振室，由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科專業(yè)技術(shù)人員完成，所有被測(cè)試者均采用3.0 T的超導(dǎo)磁共振掃描儀（SIEMENS 3T VERO）磁共振成像儀器（西門(mén)子，德國(guó)），標(biāo)準(zhǔn)頭線圈接收信號(hào)。掃描時(shí)，被測(cè)試者仰臥，要求用配套泡沫墊固定受試者頭部，橡皮塞塞住雙耳以減少噪音，保持全身不動(dòng)，保持清醒放松、閉目休息，避免思考問(wèn)題。首先采集T1結(jié)構(gòu)像，未發(fā)現(xiàn)異常形態(tài)者進(jìn)入后續(xù)掃描序列。三維結(jié)構(gòu)MRI圖像采用梯度回波的平面成像序列，掃描參數(shù)為：脈沖重復(fù)時(shí)間=2530 ms，回波時(shí)間=2.3 ms，翻轉(zhuǎn)角7°，矩陣=256 × 256，層厚1 mm，間隔0.5 mm，共掃描192層，掃描時(shí)間為5 min 53 s。結(jié)構(gòu)磁共振數(shù)據(jù)的分析和處理是基于matlab軟件和SPM8軟件進(jìn)行的，預(yù)處理是采用SPM下的子工具VBM8軟件，通過(guò)去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的圖像、時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、分割、調(diào)定和以半高全寬6 mm進(jìn)行數(shù)據(jù)平滑等步驟，得到腦灰質(zhì)的圖像，即代表腦灰質(zhì)體積。完成平滑的圖像進(jìn)行腦灰質(zhì)的比較和分析。利用rest軟件下的功能模塊對(duì)兩組的影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)以比較兩組之間腦灰質(zhì)體積差異，采用基于體素的相關(guān)分析探究病例組的影像學(xué)數(shù)據(jù)與其認(rèn)知測(cè)試評(píng)分的相關(guān)關(guān)系，以年齡、性別、受教育程度作為協(xié)變量，控制其潛在混雜效應(yīng)，均采用Alphasim多重校正（p<0.05），具體分析將在結(jié)果中呈現(xiàn)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

病例組與對(duì)照組的人口學(xué)資料、面孔情緒認(rèn)知測(cè)試數(shù)據(jù)及神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試結(jié)果數(shù)據(jù)，均采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，對(duì)于分類資料才用Pearson卡方檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布的連續(xù)性資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，數(shù)值均以平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）表示，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1．研究流程圖

3．結(jié)果

3.1 臨床特征和認(rèn)知功能分析

神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)比較：37例病例組年齡的平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為23.49（4.81）歲，受教育程度為9-17年，平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為12.38（2.66）年；30例對(duì)照組年齡的平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為22.10（3.53）歲，受教育程度9-17年，平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為13.90（2.78）年。兩組在年齡（p=0.192，t=-1.32）、性別（x2=0.84，p=0.359）和受教育程度（t=2.28，p=0.260，）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組間神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)結(jié)果均為正態(tài)分布，在連線測(cè)試，數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)的順序、倒序、總分，聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)測(cè)驗(yàn)，威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)回答的回答個(gè)數(shù)、分類數(shù)、正確數(shù)、正確率，言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)，語(yǔ)義相似性測(cè)驗(yàn)，斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)反應(yīng)時(shí)間中，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中連線測(cè)試、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)中的回答個(gè)數(shù)、斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)中的反應(yīng)時(shí)間，病例組成績(jī)高于對(duì)照組，其余測(cè)驗(yàn)成績(jī)病例組均低于對(duì)照組（詳見(jiàn)表2）。

面孔情緒認(rèn)知任務(wù)比較：由于被試者數(shù)據(jù)的脫落，參加面孔情緒認(rèn)知任務(wù)的測(cè)試的病例組32例（男22例，女10例），年齡的平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為22.7（4.0）歲；受教育程度為9-17年，平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為13.1（2.4）年；對(duì)照組29例（男17例，女12例），年齡的平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為22.1（3.6）歲；受教育程度9-17年，平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）為13.8（2.8）年。兩組間在年齡（t=-0.72, p=0.550）、性別（x2=0.68，p=0.411）和受教育程度（t=1.20, p=0.263）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)建立擬合方程，分別得出每位被試者的分類轉(zhuǎn)換點(diǎn)和轉(zhuǎn)換斜率。結(jié)果顯示病例組面孔情緒認(rèn)知任務(wù)分類轉(zhuǎn)換點(diǎn)（Shift point）的平均分（標(biāo)準(zhǔn)差）為3.1（0.4），對(duì)照組面孔情緒認(rèn)知任務(wù)分類轉(zhuǎn)換點(diǎn)的平均分（標(biāo)準(zhǔn)差）為2.9（0.4），二者之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.95,p=0.056，）；病例組面孔情緒認(rèn)知任務(wù)測(cè)試斜率（Slope）的平均分（標(biāo)準(zhǔn)差）為0.2（0.04），對(duì)照組面孔情緒認(rèn)知任務(wù)測(cè)試斜率的平均分（標(biāo)準(zhǔn)差）為0.1（0.02），二者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.05, p=0.045）。

表2．首發(fā)精神分裂癥患者組與健康對(duì)照組間神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)成績(jī)的比較

病例組PANSS量表評(píng)分：病例組陽(yáng)性癥狀量表總分平均26.2（4.6）分，陰性癥狀量表總分的平均分（標(biāo)準(zhǔn)差）為25.6（7.4）分，一般精神病性量表總分的平均分（標(biāo)準(zhǔn)差）為52.4（10.0）分，陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）總分的平均分（標(biāo)準(zhǔn)差）為104.3（17.8）（詳見(jiàn)表1）。

3.2 影像學(xué)數(shù)據(jù)分析

對(duì)兩組的影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行全腦灰質(zhì)體積差異分析（Alphasim校正）后發(fā)現(xiàn)，病例組較對(duì)照組的左側(cè)額上回（t=4.41）的灰質(zhì)體積增加，左側(cè)枕下回（t=-4.27）、舌回（t=-4.55）、小腦上部（t=-3.54）灰質(zhì)體積減少（見(jiàn)表3、圖2）。

3.3 認(rèn)知數(shù)據(jù)相關(guān)分析

神經(jīng)認(rèn)知與腦灰質(zhì)體積：病例組的腦影像學(xué)數(shù)據(jù)與其各項(xiàng)神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)做基于體素的相關(guān)分析，以年齡、性別、受教育程度做協(xié)變量，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)中的斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)中的卡片C正確反應(yīng)個(gè)數(shù)的測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)與左背外側(cè)額上回（r=-0.38），右背外側(cè)額上回（r=-0.45），左內(nèi)側(cè)額上回（r=-0.50），右內(nèi)側(cè)額上回（r=-0.62），右側(cè)額中回（r=-0.54）成負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.050，Alphasim校正）（見(jiàn)表4、圖3）。其余各項(xiàng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)的分?jǐn)?shù)與腦灰質(zhì)影像學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)分析均未得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

情緒認(rèn)知與腦灰質(zhì)體積：病例組的面孔情緒認(rèn)知測(cè)驗(yàn)的轉(zhuǎn)換斜率分?jǐn)?shù)做基于體素的相關(guān)分析，以年齡、性別、受教育程度做協(xié)變量， 發(fā)現(xiàn)與右側(cè)顳上回（r=0.46）、右側(cè)顳中回（r=0.60），左側(cè)顳中回（r=0.75）、左側(cè)顳下回（r=0.43）和左側(cè)梭狀回（r=0.48）成正相關(guān)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Alphasim校正）（見(jiàn)表5，圖4）。而分類轉(zhuǎn)換點(diǎn)與影像學(xué)數(shù)據(jù)的相關(guān)分析未發(fā)現(xiàn)有意義的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果。

表3．首發(fā)精神分裂癥患者組與健康對(duì)照組全腦灰質(zhì)體積差異腦區(qū)

圖2．面孔情緒識(shí)別范式

表4．首發(fā)精神分裂癥患者組Stroop色-詞測(cè)驗(yàn)卡片C正確反應(yīng)個(gè)數(shù)負(fù)相關(guān)腦區(qū)

圖3．首發(fā)精神分裂癥患者與健康對(duì)照組的人的全腦灰質(zhì)體積差異腦區(qū)

表5．首發(fā)精神分裂癥患者組面孔情緒認(rèn)知任務(wù)測(cè)驗(yàn)的正相關(guān)腦區(qū)

圖4．首發(fā)精神分裂癥患者組斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)卡片C正確個(gè)數(shù)負(fù)相關(guān)腦區(qū)

圖5．首發(fā)精神分裂癥患者組面孔情緒認(rèn)知任務(wù)測(cè)驗(yàn)的正相關(guān)腦區(qū)

4．討論

4.1 主要發(fā)現(xiàn)

本研究采用首發(fā)未服藥的18-44歲的精神分裂癥住院患者，規(guī)避了長(zhǎng)期病程及服藥對(duì)腦結(jié)構(gòu)的損害、年齡對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及退化的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)和面孔情緒認(rèn)知任務(wù)測(cè)試中，病例組的測(cè)驗(yàn)成績(jī)低于對(duì)照組，初步提示首發(fā)精神分裂癥患者的神經(jīng)認(rèn)知功能和面孔情緒認(rèn)知功能廣泛存在損害。對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者的核磁共振數(shù)據(jù)和對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比分析及與其認(rèn)知測(cè)驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，灰質(zhì)體積異常腦區(qū)主要位于額葉、枕葉和小腦上部，這些腦區(qū)域可能是認(rèn)知功能障礙的腦結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)。

與既往研究提示慢性精神分裂癥患者額葉的灰質(zhì)減小不同[19]，我們發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者的額葉灰質(zhì)體積增大?？赡艿慕忉屖鞘装l(fā)未用藥的精神分裂癥患者尚處于疾病早期，額葉灰質(zhì)體積代償性增加。且其它相關(guān)研究亦提示額葉灰質(zhì)體積的變化與精神分裂癥的病期發(fā)展變化有一定相關(guān)[20]。研究中我們未發(fā)現(xiàn)顳葉體積的改變。既往文獻(xiàn)提示精神分裂癥患者存在包括顳葉在內(nèi)的腦部灰質(zhì)體積的減少，且與遺傳因素有關(guān)，不同起病年齡顳葉結(jié)構(gòu)的改變有較大差異[21]。本研究對(duì)象起病年齡存在差異，且并未根據(jù)家族史分組，這些因素均可能造成結(jié)果的不一致。另外也有薈萃分析[22]指出顳葉區(qū)域的灰質(zhì)改變與精神病性癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，隨著病期的延長(zhǎng)、癥狀的加重，顳葉腦區(qū)的明顯異?？赡懿艜?huì)出現(xiàn)。而且首發(fā)精神分裂癥患者相對(duì)慢性患者而言，腦灰質(zhì)改變較為局限，灰質(zhì)受損受病程的長(zhǎng)短的影響，這也可能是影像學(xué)分析結(jié)果未有顯著差異的可能原因之一[23,24]。本研究結(jié)果提示小腦區(qū)域腦灰質(zhì)體積減少，與既往關(guān)于灰質(zhì)體積的薈萃分析結(jié)果一致[25]。小腦區(qū)域不僅是單純與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的區(qū)域，亦參與感知覺(jué)和思維活動(dòng)，其功能障礙可能代表精神癥狀中認(rèn)知障礙的一個(gè)基本方面，是導(dǎo)致在精神分裂癥患者中觀察到的多種癥狀和認(rèn)知功能障礙的多樣性的一個(gè)可能原因[26]。且目前神經(jīng)解剖也已證實(shí)小腦通過(guò)皮層-小腦-丘腦-皮層環(huán)路連接大腦皮層的多個(gè)區(qū)域，研究也已證實(shí)小腦通過(guò)丘腦形成前饋環(huán)路，通過(guò)腦橋形成反饋環(huán)路[19]，參與調(diào)節(jié)個(gè)體的認(rèn)知和情感處理。首發(fā)精神分裂癥患者的小腦上部區(qū)域灰質(zhì)體積減少提示發(fā)病初期認(rèn)知及情感方面的功能均已下降，導(dǎo)致出現(xiàn)面孔情緒認(rèn)知障礙。枕葉區(qū)域的功能主要是視覺(jué)處理、語(yǔ)言動(dòng)作感覺(jué)和抽象概念等方面，此區(qū)域出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常，提示精神分裂癥患者的記憶功能、抽象思維等方面的認(rèn)知功能下降。我們的研究結(jié)果提示該部分灰質(zhì)體積減少，與既往研究一致，提示精神分裂癥患者的左側(cè)枕葉皮質(zhì)區(qū)域結(jié)構(gòu)和功能紊亂[27]。

對(duì)社會(huì)認(rèn)知的研究主要包括三個(gè)方面，情緒認(rèn)知、心理理論和歸因偏差。而情緒認(rèn)知需要通過(guò)他人的面部表情、聲音變化等來(lái)辨別他人情緒。而且有研究[8,9]發(fā)現(xiàn)情緒認(rèn)知障礙在發(fā)病前既已存在，更接近精神分裂癥的生物學(xué)病因本質(zhì)，人面孔包含大量的個(gè)人信息和社會(huì)交往信息，對(duì)面部表情的識(shí)別及加工處理更是情緒認(rèn)知的基礎(chǔ)。精神分裂癥患者對(duì)他人情感表達(dá)的面孔情緒識(shí)別功能下降，不能精確的識(shí)別從而易誤解他人的意圖，從而出現(xiàn)社會(huì)功能的異常。因此精神分裂癥患者社會(huì)功能的決定因素就是對(duì)于面孔情緒的加工和感知，是社會(huì)認(rèn)知能力的核心部分之一[15]。本研究通過(guò)面孔情緒認(rèn)知任務(wù)的測(cè)驗(yàn)來(lái)分析評(píng)估精神分裂癥患者的社會(huì)認(rèn)知功能情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組與對(duì)照組的分類轉(zhuǎn)換點(diǎn)（Shift point）間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示首發(fā)精神分裂癥患者對(duì)于喜悅和憤怒兩種不同面孔情緒的認(rèn)知能力未明顯受損，即對(duì)正性和負(fù)性兩種類別的情感體驗(yàn)?zāi)芰o(wú)明顯減退，在面對(duì)憤怒和高興兩種情緒面孔時(shí)能夠完全辨別清楚。但我們對(duì)測(cè)驗(yàn)結(jié)果按照情緒梯度分類別分析[16]后發(fā)現(xiàn)，在面對(duì)由高興到憤怒的情緒等梯度改變的面孔時(shí)，患者有將正性即喜悅情緒更多的識(shí)別為負(fù)性即憤怒的趨勢(shì)，表明患者更容易對(duì)他人的正性行為歸于負(fù)面的理解，而造成對(duì)他人和社會(huì)產(chǎn)生錯(cuò)誤的理解，進(jìn)而產(chǎn)生被害妄想等精神病性癥狀，進(jìn)一步的證實(shí)將在今后的研究增加樣本量完成。病例組轉(zhuǎn)換斜率（Slope）明顯高于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異提示病例組對(duì)于識(shí)別面孔情緒的轉(zhuǎn)換過(guò)于突然，當(dāng)高興情緒等梯度變化到中性情緒再到憤怒情緒時(shí)，患者對(duì)這種情緒識(shí)別的轉(zhuǎn)換較對(duì)照組更突兀，換言之，患者對(duì)于模糊情緒面孔的精確識(shí)別能力下降，在面對(duì)負(fù)面情緒面孔時(shí)，更多的將注意力避免這種刺激，愿意將其歸為正性情緒，但當(dāng)負(fù)面刺激累計(jì)到一定的度時(shí)，患者無(wú)法規(guī)避負(fù)面刺激時(shí)候，才認(rèn)為是負(fù)面情緒，造成在面對(duì)連續(xù)情緒的識(shí)別過(guò)程中轉(zhuǎn)換過(guò)于突然。面孔情緒的精確識(shí)別異常是社會(huì)認(rèn)知功能下降的重要方面，當(dāng)患者不能正確的認(rèn)識(shí)所面對(duì)的面孔情緒時(shí)，隨之而來(lái)的社會(huì)認(rèn)知功能及適應(yīng)能力的減退。如同既往研究指出的精神分裂癥患者會(huì)避免注意到負(fù)面情緒的刺激[17]，提示患者在日常社會(huì)交流中，面對(duì)負(fù)面情緒時(shí)的應(yīng)變功能下降，預(yù)測(cè)患者的社會(huì)適應(yīng)功能亦下降[18]。將患者的面孔情緒認(rèn)知任務(wù)測(cè)驗(yàn)數(shù)據(jù)與患者的腦影像學(xué)數(shù)據(jù)做相關(guān)分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)換斜率成正相關(guān)的灰質(zhì)異常腦區(qū)為右側(cè)顳上回、顳中回，左側(cè)顳中回、顳下回和梭狀回。多個(gè)腦區(qū)的受損提示腦區(qū)之間的共同作用進(jìn)行識(shí)別、編碼和處理情緒面孔認(rèn)知，尤其顳葉灰質(zhì)體積異常提示顳葉是情緒認(rèn)知障礙的重要結(jié)構(gòu)異常基礎(chǔ)。有研究指出梭狀回參與處理和編碼面孔[29]，提示我們首發(fā)精神分裂癥患者早期腦部的顳葉和梭狀回灰質(zhì)的改變可能與患者情緒面孔識(shí)別能力下降有關(guān)，灰質(zhì)改變?cè)矫黠@，可能受損越嚴(yán)重。另外既往研究指出前額葉皮質(zhì)系統(tǒng)改變可能是導(dǎo)致患者處理面部表情困難的重要因素之一[17]。且重復(fù)經(jīng)顱磁刺激使前額葉失活，識(shí)別憤怒等負(fù)性情緒能力會(huì)明顯下降[30]。而本研究與面孔情緒認(rèn)知測(cè)驗(yàn)做相關(guān)分析的結(jié)果未顯示額葉的灰質(zhì)體積與之有相關(guān)性，這與既往研究提示額葉系統(tǒng)參與面孔情緒認(rèn)知過(guò)程不同，相對(duì)于對(duì)照組，患者組的左側(cè)額上回較對(duì)照組增加，考慮與其情緒認(rèn)知受損時(shí)的代償性功能有關(guān)，所以影像學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)未有明顯差異結(jié)果，且既往亦有研究[15]指出，精神分裂癥的內(nèi)側(cè)額葉的結(jié)構(gòu)變化與病程有關(guān)，不排除首發(fā)精神分裂癥患者的額葉灰質(zhì)體積的減少有限，未能使影像學(xué)出現(xiàn)明顯的差異性結(jié)果。

神經(jīng)認(rèn)知功能可作為精神分裂癥的內(nèi)表型之一，而且有研究[10]對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪中發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知功能損害沒(méi)有明顯惡化，呈相對(duì)穩(wěn)定。本研究采用的神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)，包括畫(huà)鐘測(cè)試、連線測(cè)試、數(shù)字廣度、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)、威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)、言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)、語(yǔ)義相似性測(cè)驗(yàn)和斯特魯色詞試驗(yàn)的反應(yīng)時(shí)間，較為全面評(píng)估精神分裂癥的認(rèn)知功能損害情況。提示首發(fā)精神分裂癥患者的神經(jīng)認(rèn)知功能，包括語(yǔ)言、記憶力、注意、抽象思維、言語(yǔ)記憶表達(dá)與運(yùn)用、計(jì)算等多方面，存在不同程度的下降，與既往研究結(jié)果一致[11]。病例組的連線測(cè)試時(shí)間的延長(zhǎng)及言語(yǔ)流暢性測(cè)試分?jǐn)?shù)顯著低于對(duì)照組，顯示精神分裂癥患者早期即存在信息整合障礙，腦部對(duì)于信息的處理速度下降，應(yīng)用知識(shí)對(duì)信息加工處理的能力減退，繼而導(dǎo)致患者問(wèn)題解決能力受損、社會(huì)功能降低，這與既往的研究相同[12]。病例組在進(jìn)行斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)時(shí)反應(yīng)時(shí)間顯著高于對(duì)照組，而兩組間的正確反應(yīng)個(gè)數(shù)測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)沒(méi)有明顯差異，提示患者的知覺(jué)轉(zhuǎn)換和選擇性注意能力未有明顯下降，只是需要更長(zhǎng)的反應(yīng)及處理時(shí)間，提示腦功能的損害主要集中在腦部執(zhí)行及處理速度的下降，在腦部中進(jìn)行信息傳遞的時(shí)間延長(zhǎng)，間接提示精神分裂癥患者的腦功能連接減弱[13]。數(shù)字廣度測(cè)試、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)測(cè)驗(yàn)、語(yǔ)義相似性測(cè)驗(yàn)及威斯康辛卡片分類測(cè)驗(yàn)的差異均提示首發(fā)精神分裂癥患者神經(jīng)認(rèn)知功能廣泛受損，包括工作、學(xué)習(xí)記憶和執(zhí)行功能等方面，與既往研究結(jié)果一致[14]。均說(shuō)明精神分裂癥患者的社會(huì)功能、問(wèn)題解決能力和學(xué)習(xí)新技能的能力下降。將患者的神經(jīng)認(rèn)知任務(wù)測(cè)驗(yàn)數(shù)據(jù)與患者的腦影像學(xué)數(shù)據(jù)做相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)色詞測(cè)驗(yàn)與額葉相關(guān)。斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)主要反映的是左額葉功能，額葉功能主要包括對(duì)信息的記憶判斷分析等，將影像學(xué)數(shù)據(jù)與其做相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，與卡片C正確反應(yīng)個(gè)數(shù)測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)負(fù)相關(guān)的腦區(qū)集中在腦部雙側(cè)額葉的額上回和右側(cè)額葉的額中回，而兩組的腦灰質(zhì)體積差異腦區(qū)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)病例組的左側(cè)額上回的灰質(zhì)體積增加，均提示前額葉的改變與認(rèn)知損害相關(guān)，與既往研究一致。將其余各項(xiàng)神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)數(shù)據(jù)與腦影像學(xué)數(shù)據(jù)分析顯示全腦各個(gè)區(qū)域存在廣泛的灰質(zhì)異常，未發(fā)現(xiàn)顯著特異相關(guān)腦區(qū)，考慮的原因是認(rèn)知測(cè)驗(yàn)任務(wù)的完成往往需要多項(xiàng)感知功能的聯(lián)合作用，不是某一腦區(qū)的單一功能，需要各腦區(qū)的聯(lián)合作用參與。而首發(fā)精神分裂癥患者的腦灰質(zhì)異常廣泛存在全腦區(qū)域，可能是腦部神經(jīng)環(huán)路或腦區(qū)功能連接異常的結(jié)果，亦為精神分裂癥的神經(jīng)病理基礎(chǔ)[28]。

4.2 研究局限

本研究存在一定的局限性：研究采用的Alphasim校正方法，是基于高斯隨機(jī)場(chǎng)理論的校正方法，其校正嚴(yán)格程度相對(duì)寬松，所以我們將閾值設(shè)置較為嚴(yán)格，盡可能減少假陽(yáng)性結(jié)果的產(chǎn)生。以后的研究需要在方法學(xué)上求更進(jìn)一步的嚴(yán)格。另外研究對(duì)象的樣本量整體偏小，而且對(duì)于入組的精神分裂癥患者，均能配合認(rèn)知測(cè)驗(yàn)及磁共振數(shù)據(jù)掃描，對(duì)于違拗沖動(dòng)的患者，無(wú)法配合進(jìn)行認(rèn)知及磁共振數(shù)據(jù)的采集，導(dǎo)致數(shù)據(jù)分析缺乏這部分病人的資料。對(duì)于社會(huì)的認(rèn)知的探究單從面孔情緒認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)較為單一，另外連續(xù)的情緒面孔由喜悅到憤怒，情緒類型較少，而現(xiàn)實(shí)情況下面對(duì)的情緒更為復(fù)雜。今后的研究將進(jìn)一步加大研究樣本量，更為全面的評(píng)估認(rèn)知功能，從多個(gè)維度探究認(rèn)知損害，以及采用多個(gè)影像學(xué)模態(tài)測(cè)量精神分裂癥患者的腦結(jié)構(gòu)及功能變化，以利于闡明精神分裂癥患者認(rèn)知功能異常的機(jī)制，以便在早期進(jìn)行干預(yù)和治療，促進(jìn)患者的更好的回歸社會(huì)。

4.3 研究意義

本研究聚焦于首發(fā)精神分裂癥患者的認(rèn)知癥狀，認(rèn)知功能的再恢復(fù)與患者預(yù)后密切相關(guān)。通過(guò)多方面神經(jīng)認(rèn)知測(cè)驗(yàn)及面孔情緒認(rèn)知測(cè)驗(yàn)，結(jié)合腦灰質(zhì)體積改變的影像學(xué)數(shù)據(jù)，較為全面的研究患者的注意、執(zhí)行功能、工作記憶、抽象思維、信息整合及面孔情緒識(shí)別等認(rèn)知功能，從而為探討精神分裂癥認(rèn)知損害可能的神經(jīng)病理機(jī)制提供較為科學(xué)的依據(jù)。

資金來(lái)源

江蘇省科研衛(wèi)生項(xiàng)目（H201442）；江蘇省六大高峰人才（NO2014-WSN-055）；江蘇省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（BK20151076）；南京市科委一般項(xiàng)目（201715048）；南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金項(xiàng)目（2016NJMU077）；南京市衛(wèi)計(jì)委重點(diǎn)（ZKX17030）

利益沖突

本研究無(wú)利益沖突。

知情同意

本研究所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

倫理審批

本研究得到南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理委員會(huì)批件號(hào)：（2013）倫審（KY010）號(hào)）。

作者貢獻(xiàn)

隋毓秀參與了整個(gè)研究的設(shè)計(jì)，論文文稿的修改及確認(rèn)最后的定稿；

姚晶晶、呂一丁、李元招募患者及健康人入組，進(jìn)行數(shù)據(jù)采集以及安排臨床評(píng)估測(cè)試；

呂一丁、趙曉鑫提供技術(shù)統(tǒng)計(jì)分析；

張馨月對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，完成初稿。