李裴竹，程 杰，范佳輝，蘇賢斌

（南京工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院，南京 210009）

丙硫菌唑（prothioconazole）是由德國(guó)拜耳公司研發(fā)生產(chǎn)的新型三唑硫酮類殺菌劑。與其他三唑類殺菌劑相比，丙硫菌唑具有更加廣譜的殺菌活性，更好的防治效果，且增產(chǎn)效果明顯[1-2]。丙硫菌唑具有較低的生物和生態(tài)毒性，對(duì)作物和環(huán)境安全，是值得重視的新型三唑硫酮類殺菌劑。2004年在美國(guó)正式獲準(zhǔn)上市后，其銷售額迅速攀升，超過了拜耳的多個(gè)重要產(chǎn)品。丙硫菌唑2016年的全球銷售額為7.90億美元，成為拜耳的首席產(chǎn)品。

根據(jù)文獻(xiàn)及專利報(bào)道[3-9]，丙硫菌唑的合成路線主要有2條（圖1）。路線1：通過1-氯-1-氯乙?；h(huán)丙烷（中間體1）與三氮唑反應(yīng)得中間體4，而后經(jīng)格氏試劑加成，得到2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(1,2,4-三氮唑-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇（中間體5），最后通過硫氧化得到丙硫菌唑；路線2：1-氯-1-氯乙酰基環(huán)丙烷（中間體1）先與格氏試劑加成，再與水合肼、硫氰酸銨及甲醛反應(yīng)，生成2-(1-氯環(huán)丙烷-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷（中間體3），最后氧化得到丙硫菌唑。2條路線都要經(jīng)過氧化反應(yīng)——硫氧化或氧氣氧化。在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)中，高溫高壓的氧化反應(yīng)存在重大安全隱患，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

連續(xù)流微反應(yīng)具有傳質(zhì)傳熱高效、控溫控時(shí)精確、安全穩(wěn)定、無放大效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，能夠?qū)Ψ磻?yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)控，很好地解決傳統(tǒng)釜式反應(yīng)存在的問題。使用連續(xù)流微反應(yīng)器對(duì)各種有機(jī)反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化成為新興有機(jī)合成研究熱點(diǎn)[10-11]。本文重點(diǎn)研究了丙硫菌唑的氧化工藝，首先通過水合肼路線合成丙硫菌唑關(guān)鍵中間體3，然后設(shè)計(jì)應(yīng)用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)，對(duì)丙硫菌唑的氧化過程進(jìn)行改進(jìn)及優(yōu)化，避免了高溫高壓的工況條件，開發(fā)出一條安全、條件溫和、轉(zhuǎn)化率高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)的新工藝。

圖1 丙硫菌唑的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

DRX 400 MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司；液相色譜儀（Agilent 1260）、液-質(zhì)聯(lián)用色譜儀（Agilent 6540），美國(guó)安捷倫公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（RE-201D），上海東璽制冷儀器設(shè)備有限公司；P270高壓恒流泵，大連依利特分析儀器有限公司。

1-氯-1-氯乙酰基環(huán)丙烷（97%）、鄰氯芐基氯化鎂格氏試劑，南京工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院制。其他試劑均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 中間體2的合成

在裝有恒壓滴定漏斗、冷凝管的1 000 mL圓底三口燒瓶中進(jìn)行無水無氧操作。氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，將28 g（0.174 mol）鄰氯氯芐與150 mL混合溶劑混合均勻置于恒壓滴液漏斗中，在三口燒瓶中加入5.4 g（0.226 mol）鎂屑、30 mL混合溶劑和少量碘，滴入2 mL鄰氯氯芐溶液，微熱引發(fā)。引發(fā)后，將溫度控制在30℃左右，緩慢滴加，約2 h滴完，滴完后繼續(xù)反應(yīng)1 h。

將26.6 g（0.174 mol）1-氯-1-氯乙酰基環(huán)丙烷與30 mL混合溶劑混合均勻后置于恒壓滴定漏斗中，緩慢滴入所制格氏試劑中，約2 h滴完，滴完后繼續(xù)反應(yīng)1 h。過濾去除鎂屑，向其中加入飽和NH4Cl冰水溶液，淬滅反應(yīng)，攪拌0.5 h，用分液漏斗分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后，蒸除溶劑得43.5 g淺黃色油狀液體（中間體2）。反應(yīng)收率89%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)80%。

1.2.2 中間體3的合成

將6.12 g（22 mmol）中間體2和9 mL（180 mmol）水合肼在100℃下攪拌反應(yīng)，HPLC監(jiān)測(cè)至中間體2完全轉(zhuǎn)化，停止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻至室溫，用飽和食鹽水洗滌，甲苯萃取3次，合并有機(jī)相，直接加入2.47 mL 36%HCl水溶液，攪拌0.5 h后靜置，至固體完全析出，過濾，收集濾餅。HPLC分析得其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97%，無需純化直接投入下一步反應(yīng)。

取前一步得到的固體5 g（15.4 mmol）與1.29 g（17 mmol）硫氰酸銨、1.25 g（17 mmol）40%甲醛水溶液和35 mL乙酸乙酯混合，在75℃條件下攪拌反應(yīng)，HPLC監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完全后冷卻至室溫，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，分出有機(jī)相。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋蒸得淡黃色固體（中間體3）。

1.2.3 連續(xù)流微反應(yīng)器中氧化合成丙硫菌唑過程

將10 mmol/L的中間體3丙酮溶液置于A儲(chǔ)液瓶中，將20 mmol/L的FeCl3水溶液置于B儲(chǔ)液瓶中。A、B中溶液按照流速比1∶1，由高壓注射泵注入到連續(xù)流微反應(yīng)器中混合，控制微通道的溫度在20℃，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，待反應(yīng)完全后，收集液體產(chǎn)物，用乙酸乙酯萃取。萃取液蒸除部分溶劑后直接重結(jié)晶。過濾、干燥得灰白色固體丙硫菌唑。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

中間體3的合成主要參考拜耳公司的專利路線[14]與本實(shí)驗(yàn)室前期工作[15]。在應(yīng)用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)氧化合成丙硫菌唑的反應(yīng)過程中，考察了氧化體系、溶劑和反應(yīng)停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，優(yōu)化了反應(yīng)條件。

2.1 連續(xù)流微反應(yīng)裝置的構(gòu)建

利用HPLC標(biāo)準(zhǔn)化元件，構(gòu)建了一個(gè)連續(xù)流微反應(yīng)器，其結(jié)構(gòu)示意圖如圖2所示。反應(yīng)液的流動(dòng)采用壓力驅(qū)動(dòng)方式，HPLC高壓恒流泵（依利特P270）為動(dòng)力單元，錐形瓶作為儲(chǔ)液?jiǎn)卧?，不銹鋼HPLC管路作為反應(yīng)器通道，混合部位采用T型金屬接頭混合器，結(jié)合過濾器、阻尼器等部件的使用，形成了一套可以使反應(yīng)物料連續(xù)平穩(wěn)通過反應(yīng)通道的裝置?？販胤绞綖橛驮　Ｓ捎诜磻?yīng)器整體結(jié)構(gòu)全部采用標(biāo)準(zhǔn)的HPLC組件接駁，任何一個(gè)接駁點(diǎn)承受的壓力可達(dá)50 MPa，而經(jīng)實(shí)際應(yīng)用檢測(cè)，反應(yīng)中壓力不超過3 MPa，遠(yuǎn)低于設(shè)備可承載的壓力極限，因此安全性可以得到有效保障。應(yīng)用此反應(yīng)器，對(duì)中間體3的氧化進(jìn)行了研究。

圖2 連續(xù)流微反應(yīng)裝置

2.2 氧化體系的選擇

中間體3可在不同的氧化劑作用下轉(zhuǎn)化為丙硫菌唑[7-9]，為此首先在反應(yīng)瓶中考察不同的氧化劑體系。室溫條件下，以丙酮為溶劑，O2/S氧化體系氧化效果最差，反應(yīng)24 h，原料轉(zhuǎn)化率僅為18%。硫粉在室溫下基本不溶于丙酮，反應(yīng)體系為固相-液相-氣相三相體系，因而氧化效果最差。采用O2/K2CO3水溶液（2 mol/L）氧化體系，反應(yīng)24 h，原料轉(zhuǎn)化率為42%。以30%雙氧水為氧化劑，在沒有堿存在的情況下，反應(yīng)12 h，原料轉(zhuǎn)化率只有35%；而在2 mol/L K2CO3水溶液中，氧化2 h，原料轉(zhuǎn)化率就達(dá)到95%。堿性條件有利于氧化反應(yīng)的進(jìn)行。KMnO4雖然是強(qiáng)氧化劑，但氧化2 h，原料轉(zhuǎn)化率只有32%。而當(dāng)采用弱氧化劑FeCl3時(shí)，該氧化反應(yīng)能順利進(jìn)行，其反應(yīng)效果優(yōu)于H2O2/K2CO3體系，氧化2 h即可將原料定量地轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物，并且?guī)缀鯚o副產(chǎn)物生成，結(jié)果見表1。這可能是由于鐵離子與N和S原子之間存在配位協(xié)同效應(yīng)，使得脫氫氧化能順利進(jìn)行。相比于其他氧化體系，F(xiàn)eCl3的反應(yīng)條件更為溫和，且原料成本低。因此，選擇FeCl3為氧化劑。

表1 不同氧化體系對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響

2.3 反應(yīng)停留時(shí)間的優(yōu)化

在確定合適的氧化劑后，將反應(yīng)轉(zhuǎn)移至連續(xù)流微反應(yīng)器裝置中進(jìn)行。所選用的連續(xù)流微反應(yīng)器反應(yīng)通道內(nèi)徑為1.5 mm，有效長(zhǎng)度為5.7 m，其對(duì)應(yīng)的有效管容量為10.0 mL。儲(chǔ)液?jiǎn)卧狝為中間體3的丙酮溶液，濃度為10 mmol/L，儲(chǔ)液?jiǎn)卧狟為20 mmol/L的FeCl3水溶液。A泵、B泵的流速比設(shè)為1∶1，總流速分別設(shè)定為5.0、2.5、1.67、1.25、1、0.84 mL/min，對(duì)應(yīng)的停留時(shí)間分別為2、4、6、8、10和12 min，反應(yīng)溫度設(shè)定為20℃，研究停留時(shí)間對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響。

從圖3可以看出，隨反應(yīng)停留時(shí)間的延長(zhǎng)，原料轉(zhuǎn)化率逐漸提高，12 min時(shí)，轉(zhuǎn)化率達(dá)到100%。

圖3 停留時(shí)間對(duì)原料轉(zhuǎn)化率的影響

3 結(jié)論

采用連續(xù)流微反應(yīng)器進(jìn)行氧化反應(yīng)，以FeCl3為氧化劑，丙酮/H2O為混合溶劑體系，在反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)停留時(shí)間12 min時(shí)，中間體3可以完全轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物丙硫菌唑。連續(xù)流方案與傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)相比，速度更快，轉(zhuǎn)化率更高，而且顯著降低了危險(xiǎn)系數(shù)，減輕了環(huán)境污染，符合綠色化工發(fā)展方向。