羅晨 楊嘉恩 梁惠卿

摘 要：酒精性肝病在肝臟疾病中有較高的發(fā)生率，早期表現(xiàn)為酒精性脂肪肝癥狀，隨著疾病的進(jìn)展，可伴隨肝纖維化的發(fā)生，最終演變?yōu)楦斡不?、肝衰竭。本文將歸納總結(jié)酒精性肝病中西醫(yī)辨治的研究進(jìn)展，主要從理、法、治療等幾個(gè)方面敘述，通過中西醫(yī)結(jié)合對(duì)酒精性肝病的理解和認(rèn)識(shí)，為酒精性肝病的治療提供理論參考。

關(guān)鍵詞：中西醫(yī)結(jié)合；酒精性肝病；辨證論治

中圖分類號(hào)：R259 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.008

文章編號(hào)：1006-1959（2018）15-0016-05

Advances in Differentiation and Treatment of Traditional Chinese and Western Medicine for Alcoholic Hepatitis

LUO Chen1，YANG JIA-en2，LIANG HUI-qin2

（1.The First Clinical Medical College，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350122，F(xiàn)ujian，China；

2.Xiamen Traditional Chinese Medicine Hospital，Xiamen 361001，F(xiàn)ujian，China）

Abstract：Alcoholic hepatitis has a high incidence in liver disease，and early manifestations of alcoholic fatty liver disease，with the progress of the disease，can accompany the occurrence of liver fibrosis，and eventually evolve into cirrhosis，liver failure.This article will summarize the research progress of Chinese and western medicine in the treatment of alcoholic hepatitis，mainly from the aspects of theory，method，treatment，etc.，through the understanding of alcoholic hepatitis by integrated traditional Chinese and western medicine，provide a theoretical reference for the treatment of alcoholic hepatitis.

Key words：Integrated traditional Chinese and western medicine；Alcoholic hepatitis；Syndrome differentiation and treatment

酒精性肝病（alcoholic hepatitis）是長(zhǎng)期飲酒或短期大量酗酒造成肝臟損害的一類疾病，臨床上將酒精性肝病分為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和肝硬化。隨著國(guó)人生活水平及生活穩(wěn)態(tài)的提高，酒水已然成為交際應(yīng)酬的手段，亦增加了酒精性肝病的患病人群。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制多有了解，因其發(fā)病機(jī)理較為復(fù)雜，至今仍未完全闡明。在治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多對(duì)癥處理，戒酒、保肝治療等等，但尚無特異性的治療藥物，這些治療一定程度上可以緩解臨床癥狀，而中醫(yī)藥治療在酒精性肝病方面取得了不俗的成績(jī)，因此，將中醫(yī)藥治療和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)相結(jié)合，將提高酒精性肝病的治療效果，改善患者臨床癥狀，延緩酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展，本文將對(duì)此展開論述。

1 對(duì)酒精性肝病的認(rèn)識(shí)

1.1中醫(yī)理論 《諸病源候論》曰：“酒性有毒，而復(fù)大熱，飲之過多，故毒熱氣滲溢經(jīng)絡(luò)，浸溢臟腑，而生諸病也?！标U明嗜酒是致病的原因，酒為熱毒，長(zhǎng)期飲酒，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，脾失健運(yùn)，釀濕生痰，痰阻氣機(jī)，導(dǎo)致肝氣不疏，引發(fā)諸多病癥，而肥胖、嗜酒之人多痰濕，酒能助濕，加重病癥。周可林等[1]從中醫(yī)角度提出過量的酒精攝入可影響心、肝、脾、肺、腎等多個(gè)臟器。除此之外，周新蘭等[2]認(rèn)為酒精性肝病發(fā)病除酒食過度還與情志不遂、貪逸少勞、先天稟賦、藥毒、疫毒傷肝等諸多因素有關(guān)，導(dǎo)致肝失疏泄，脾失運(yùn)化，水濕不化，滋生痰濁，氣滯血瘀。因此，中醫(yī)認(rèn)為酒精性肝病形成過程中的病因酒毒為重要因素，其余有情志不遂、飲食不節(jié)、勞累過度、藥毒、疫毒、體質(zhì)等，且可多個(gè)病因同時(shí)存在并相互影響。

1.2西醫(yī)理論 目前，西醫(yī)對(duì)酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。二次打擊理論為經(jīng)典的發(fā)病機(jī)制理論[3]。有研究認(rèn)為酒精性肝病發(fā)病主要與兩條途徑有關(guān)，一是乙醇脫氫酶途徑（即MEOS），一是細(xì)胞色素P4502E1途徑（即CYP2E1），張?zhí)煊畹确治鯟YP2E1在乙醇代謝中造成肝損傷發(fā)揮了重要作用[4]。也有研究認(rèn)為酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制與TLR4-MyD88-NF-kB炎癥通路有關(guān)[5，6]。肝腸軸理論是Marshall在1998年提出，隨著對(duì)肝腸軸理論研究的深入，認(rèn)為酒精攝入形成的異常肝腸軸可以導(dǎo)致酒精性肝病發(fā)生發(fā)展[7-9]。馬臻奇等[10]認(rèn)為核因子kB參與了酒精性肝病細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制，與轉(zhuǎn)化因子β1在酒精性肝纖維化的過程均起到了重要作用，可以根據(jù)兩種凋亡因子參與的凋亡途徑建立治療靶點(diǎn)給予生物學(xué)治療。Park等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)含有Nogo-B的Kupffer細(xì)胞與酒精性肝病患者疾病嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，Kupffer細(xì)胞中的Nogo-B可以抑制M1極化，從而加重酒精性肝病患者的肝損傷。Zhou等[12]揭示了白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶M（IRAKM）-Mincle通路可以介導(dǎo)細(xì)胞死亡，誘發(fā)小鼠慢性酒精性肝病的發(fā)生。有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡可能反映了潛在的疾病狀況，可以用作病理診斷和疾病預(yù)后預(yù)測(cè)[13]，Eguchi等[14]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外囊泡在酒精性肝炎發(fā)生時(shí)增加，并攜帶著酒精性肝炎相關(guān)肝損傷的microRNA分泌入血，因此細(xì)胞外囊泡可能成為酒精性肝炎血清標(biāo)志物的新物質(zhì)。Delia等[15]認(rèn)為酒精性肝病的發(fā)生在于失衡的microRNA譜，其與疾病嚴(yán)重性和肝損傷相關(guān)，其中microRNA-182是酒精性肝炎發(fā)生時(shí)高度表達(dá)的microRNA，通過抑制microRNA-182可以降低肝損傷、膽汁酸累積和炎癥反應(yīng)，這些結(jié)果表明了microRNA在酒精性肝病中作為治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)記的潛力。Hannes等[16]在一項(xiàng)39年的隨訪研究中指出體重指數(shù)增加與嚴(yán)重肝病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加呈正相關(guān)，是發(fā)生嚴(yán)重肝病的危險(xiǎn)因素。Andreasson等[17]也強(qiáng)調(diào)肥胖是身體所有成分指標(biāo)里最能預(yù)測(cè)酒精性肝病疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

2 中西醫(yī)結(jié)合辨證診斷

中醫(yī)通過四診合參對(duì)酒精性肝病進(jìn)行診斷，西醫(yī)通過詢問飲酒史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等綜合進(jìn)行診斷。近年來，中醫(yī)發(fā)現(xiàn)酒精性肝病的辨證與西醫(yī)客觀檢查有一定聯(lián)系。嚴(yán)清霜[18]分析中醫(yī)證素分布規(guī)律與西醫(yī)客觀指標(biāo)存在相關(guān)性，得出轉(zhuǎn)氨酶升高可能與酒精性肝病濕、熱形成有關(guān)，凝血酶原時(shí)間異常與氣虛、陽(yáng)虛、濕形成相關(guān)，血紅蛋白可作為熱、痰證參考指標(biāo)之一。韓相國(guó)等[19]認(rèn)為超聲在區(qū)分診斷脂肪肝和酒精性肝病方面有一定的臨床價(jià)值，診斷率達(dá)95%以上，能夠直觀的觀察患者肝臟功能狀態(tài)及損傷狀態(tài)。姚志山等[20]對(duì)不同中醫(yī)證型的酒精性肝病患者進(jìn)行Child-Pugh分級(jí)，A級(jí)以肝膽濕熱證、肝胃氣滯證為主，B級(jí)以肝膽濕熱證、脾腎陽(yáng)虛證為主，C級(jí)以痰濕阻滯證、肝腎陰虛證為主，并進(jìn)一步分析肝膽濕熱證的酒精性肝病谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯升高，肝胃氣滯證的白蛋白、甘油三酯水平最高，痰瘀阻滯證的總膽固醇及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶最低，總膽紅素在各個(gè)酒精性肝病的中醫(yī)分型無明顯差別。

3 治則

中醫(yī)治療原則：實(shí)則解酒毒、清濕熱、祛痰濁，活血祛瘀、行氣導(dǎo)滯；虛則滋肝腎、溫脾陽(yáng)。黃群等[21]認(rèn)為現(xiàn)代肝病與中醫(yī)“脾”相似，提出現(xiàn)代肝病應(yīng)以“實(shí)脾”為主，認(rèn)為“脾”易虛，易被積、濕、瘀所困，提出“實(shí)脾”同時(shí)以補(bǔ)氣調(diào)中、消食化積、祛濕利水、祛瘀養(yǎng)血為主，祛邪扶正，標(biāo)本兼顧。鄧翠麗[22]認(rèn)為中醫(yī)養(yǎng)生學(xué)說應(yīng)用于酒精性肝病患者管理是有效的手段，包括合理膳食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、精神內(nèi)守、順應(yīng)四時(shí)，起居有常等。

西醫(yī)治療原則：戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持、藥物治療，戒酒過程中可增加心理咨詢輔導(dǎo)，以增加戒酒的概率[23]。并且認(rèn)為缺乏膽堿、蛋氨酸、多價(jià)不飽和卵磷脂、S-腺苷甲硫氨酸、?；撬?、維生素等可發(fā)生促進(jìn)脂肪肝和纖維化形成，因此額外補(bǔ)充這些元素，可有效的防治酒精性肝病[24]。黎俊等[25]強(qiáng)調(diào)酒精性肝硬化的患者應(yīng)接受較短時(shí)間的間隔給食，避免禁食時(shí)間過長(zhǎng)，夜間少量禁食碳水化合物可幫助改善蛋白質(zhì)代謝，改善氮平衡。

4 治療

4.1中醫(yī)治療 中醫(yī)在治療酒精性肝病方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可以通過辨證分期進(jìn)行論治，或是經(jīng)驗(yàn)方、自擬方對(duì)酒精性肝病進(jìn)行治療，頗有成效。湯英[26]認(rèn)為臨床上酒精性肝病的患者在常規(guī)的西醫(yī)護(hù)肝的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥降酶湯進(jìn)行治療，能獲得顯著療效，主要藥物為茵陳30 g、田基黃20 g、甘草8 g、旱蓮草20 g、神曲15 g、梔子20 g、天花粉15 g、白芍15 g。黃敏賢等[27]通過建立酒精性慢性中毒性脂肪肝小鼠模型證明茵陳蒿湯能改善肝內(nèi)脂肪代謝，減少脂肪沉積，減少酒精性脂肪肝的病理改變，其作用機(jī)理是通過抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕自由基損傷，從而起到減輕酒精損傷和減少脂肪沉積的作用。詹宗穎等[31]將酒精性肝病的治療按辨證分期、分型、專方、經(jīng)方施治及單味中藥、中藥復(fù)方及驗(yàn)方進(jìn)行了總結(jié)，為中醫(yī)治療酒精性肝病提供了較完善的思路。強(qiáng)調(diào)臨床應(yīng)用上，因肝臟特殊的生理功能及肝病病情復(fù)雜，其治療應(yīng)在中醫(yī)辨病、辨證相結(jié)合的基礎(chǔ)上因人、因病而異用藥。

4.2西醫(yī)治療

4.2.1戒酒 戒酒是治療酒精性肝病最重要的環(huán)節(jié)，若出現(xiàn)酒精戒斷綜合征可給予藥物進(jìn)行脫癮治療，并做好營(yíng)養(yǎng)支持、心理建設(shè)及加強(qiáng)護(hù)理[32，33]。臨床酒精脫癮藥物首選苯二氮卓，因其有一定成癮性，故開發(fā)非苯二氮卓類藥物γ-氨基丁酸激動(dòng)劑是另一前景藥物，目前苯二氮卓仍是治療酒精戒斷首選的一線藥物[34]。臨床常聯(lián)用鎮(zhèn)靜劑配合苯二氮卓使用，如安定、利眠定、勞拉西泮、奧沙西泮等，加強(qiáng)治療效果。若出現(xiàn)對(duì)苯二氮卓產(chǎn)生耐藥，有研究表明，可在使用苯二氮卓基礎(chǔ)上加用右美托咪定，可減少苯二氮卓使用劑量，但其安全性、臨床收益仍需進(jìn)一步考察[35]。付守芝等[36]認(rèn)為在常規(guī)對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上聯(lián)用納洛酮治療重度酒精戒斷患者可取得良好療效。但臨床治療前需明確區(qū)分酒精戒斷綜合征與肝性腦病，兩者同樣有表現(xiàn)意識(shí)障礙癥狀，但治療原則完全不同，肝性腦病患者應(yīng)慎用或禁用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等藥物[37，38]。除酒精戒斷綜合征常見外，過去較為罕見的臨床綜合征如馬德龍綜合征、假性布加綜合征、酒精性肝性骨病也逐漸增多，臨床需引起重視[39，40]。

4.2.2護(hù)肝治療 臨床使用護(hù)肝藥改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，如水飛薊素、谷胱甘肽、S-腺苷蛋氨酸、雙環(huán)醇均可改善酒精性肝損傷，改善臨床癥狀及生物化學(xué)指標(biāo)[41，42]。雖然由酒精引起的肝損傷的形成機(jī)制很大程度上仍未知，但認(rèn)為氧化應(yīng)激在肝細(xì)胞損傷的發(fā)病機(jī)制中起核心作用，在此方面仍舊力圖尋找更有效的新藥。劉晨琪等[43]研究諸葛菜水提物包含表白依春等多種物質(zhì)可以顯著降低急性酒精性肝損傷小鼠的血清ALT、AST活性及TG含量，明顯抑制酒精性肝損傷小鼠的脂肪肝變性，表明其對(duì)急性肝損傷具有良好的保護(hù)作用，有望成為新型的天然護(hù)肝藥。葉文斌等[44]通過實(shí)驗(yàn)表明黃果槲寄生果實(shí)多糖可以通過提高抗氧化酶活性，清除氧自由基，減輕膜脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，提高小鼠體重、肝臟指數(shù)和SOD活力，降低轉(zhuǎn)氨酶、血脂、MDA含量、CAT及GSH-Px活力。周源等[45]考察了姜蜆護(hù)肝湯對(duì)酒精性肝損傷有良好的對(duì)抗作用，機(jī)制可能與降低TNF-α和NF-KB的過度表達(dá)，減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)并減少Caspase-3、Caspase-8誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡有關(guān)。張志畢等[46]認(rèn)為迷迭香的提取物鼠尾草酸具有抗炎、抗氧化和調(diào)節(jié)脂代謝作用，可減輕酒精誘導(dǎo)肝損傷。Zhu等[47]通過研究大豆皂角（SS-Bb）對(duì)酒精誘導(dǎo)大鼠肝細(xì)胞損傷氧化應(yīng)激的影響，發(fā)現(xiàn)SS-Bb可顯著恢復(fù)BRL-3A細(xì)胞的抗氧化活性，可改善乙醇暴露引起的肝功能受損和形態(tài)學(xué)改變，并且提高了保護(hù)機(jī)制加氧酶-1（HO-1）的表達(dá)水平。

4.2.3 調(diào)節(jié)腸道菌群 酒精性肝病與腸道微生態(tài)關(guān)系在早前就已經(jīng)有人進(jìn)行研究，也將益生菌應(yīng)用于包括肝臟疾病在內(nèi)的多種疾病的治療，近年來調(diào)節(jié)腸道菌群的問題又被重視。Haque等[51]認(rèn)為腸道微生物在肝臟發(fā)病機(jī)制中有重要作用，可以通過抗生素、益生元、益生菌和糞便微生物移植來改變腸道微生物群，從而達(dá)到治療肝病的效果。Hotaik等[52]也認(rèn)為腸道微生物群在酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用，由于炎癥和微生物群失衡之間有緊密關(guān)系，因此在治療酒精性肝病時(shí)應(yīng)考慮尋求重建腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的治療方法，糞便微生物群移植已被證明是調(diào)節(jié)腸道微生物群的有效方法，可作為酒精性肝病潛在的治療選擇。臧月等[53]認(rèn)為長(zhǎng)期的酒精攝入會(huì)破壞腸道屏障、引起細(xì)菌及其LPS移位，菌群失調(diào)會(huì)激活TLR4及誘使肝臟內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集而導(dǎo)致酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展，并同樣表達(dá)抗生素、益生元、益生菌對(duì)酒精性肝病治療的益處。

4.2.4肝移植 2012年EASL臨床實(shí)踐指南提出Child-Pugh C級(jí)和（或）MELD≥15的ALD患者可從肝移植獲益，在肝移植前，需禁酒6個(gè)月[49]。Mitchell等[50]專家建議嚴(yán)重酒精性肝病的患者，特別是MELD評(píng)分≥26，因90 d死亡率非常高故應(yīng)進(jìn)行肝移植評(píng)估。

5問題和展望

中醫(yī)在治療酒精性肝病方面具有很大的優(yōu)勢(shì)，目前雖出現(xiàn)各家對(duì)酒精性肝病辨證論治的不同理解，但對(duì)于酒精性肝病的病因病機(jī)、治療原則的總體方向大致不變。在現(xiàn)今追求循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的環(huán)境下，中醫(yī)治療酒精性肝病缺乏很多客觀的指標(biāo)，包括明確中藥作用于酒精性肝病的機(jī)理和靶點(diǎn)，較難以將酒精性肝病辨治規(guī)范化，無法根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、程序化、嚴(yán)謹(jǐn)化的科學(xué)設(shè)計(jì)，制定中醫(yī)的診療常規(guī)，仍是當(dāng)下中醫(yī)百家需要重視的難題。如何挖掘中醫(yī)治療酒精性肝病的潛力，中西醫(yī)結(jié)合更好的為酒精性肝病患者服務(wù)，是需琢磨的課題。

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收稿日期：2018-6-3；修回日期：2018-6-15

編輯/成森