張欣欣

【摘 要】總局在2018年1月5日發(fā)布《藥品檢查辦法》，規(guī)范了藥品檢查的要求，在GMP認(rèn)證即將取消之際，將迎來(lái)了更加嚴(yán)格的藥品檢查，但是，長(zhǎng)春和武漢的“疫苗事件”自從被爆出后，說(shuō)明，GMP管理過(guò)程中還存在很多缺陷，尤其是在藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)GMP管理方面，還存在很多問(wèn)題與不足，還需要進(jìn)一步提高，本文的研究基于上述背景情況對(duì)其存在的問(wèn)題進(jìn)行了研究，為藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)GMP認(rèn)證后，實(shí)施藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)GMP管理提供相應(yīng)的建議與策略。本文分析了當(dāng)前我國(guó)藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)GMP管理的現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題。

【關(guān)鍵詞】藥品生產(chǎn)；GMP認(rèn)證

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證是國(guó)家對(duì)藥廠能否提供符合GMP要求藥品的監(jiān)督檢查措施。GMP的貫徹和實(shí)施，對(duì)加強(qiáng)制藥企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理、提高藥品質(zhì)量起到非常重要的作用。2018年01月05日，為進(jìn)一步規(guī)范藥品檢查行為，保證檢查質(zhì)量，食品藥品監(jiān)管總局組織起草了《藥品檢查辦法》，向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)，規(guī)范了藥品檢查的要求，在GMP認(rèn)證即將取消之際，將迎來(lái)了更加嚴(yán)格的藥品檢查。然而吉林長(zhǎng)春長(zhǎng)生公司疫苗事件暴露了諸多問(wèn)題。說(shuō)明GMP認(rèn)證項(xiàng)目是否能夠順利完成取決于企業(yè)高層對(duì)GMP的理解和認(rèn)識(shí)，而企業(yè)關(guān)鍵人員（企業(yè)法人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等）對(duì)藥品管理法、GMP及附錄、企業(yè)質(zhì)量管理體系文件（推薦22個(gè)）的學(xué)習(xí)顯得尤為重要。“思路決定出路、態(tài)度決定結(jié)果”。有些企業(yè)把GMP工作當(dāng)成一種形式，以為通過(guò)之后就不用再理會(huì)，甚至連GMP認(rèn)證時(shí)候制定的所有文件和制度都全部擺在一旁，完全不當(dāng)一回事。有感于此淺談實(shí)踐的心得，不談?dòng)泻谓梃b之處，權(quán)作拋磚引玉了。

1、人員培訓(xùn)問(wèn)題

我國(guó)GMP對(duì)各級(jí)人員都提出了要求，對(duì)各級(jí)人員的GMP培訓(xùn)也是必需的過(guò)程。但是現(xiàn)在一些企業(yè)不重視培訓(xùn)工作，企業(yè)人員素質(zhì)普遍低下，且每年培訓(xùn)計(jì)劃相同并缺乏針對(duì)性。新的法律法規(guī)得不到及時(shí)培訓(xùn)和認(rèn)識(shí)。工藝改進(jìn)、設(shè)備更新不能進(jìn)行有效培訓(xùn)。新員工及員工崗位調(diào)整后不進(jìn)行培訓(xùn)，崗位專業(yè)知識(shí)不能進(jìn)行深入培訓(xùn)。雖然不代表每個(gè)企業(yè)是這樣，但至少部分中國(guó)藥企都是這樣的，尤其是競(jìng)爭(zhēng)力差的中小企業(yè)。因此，人員培訓(xùn)問(wèn)題不解決好很難讓藥企把藥做好。

2、廠房、設(shè)施不能有效維護(hù)、現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生不符合要求

建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時(shí)修復(fù)。設(shè)備不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進(jìn)行維修。設(shè)備銹腐、防溫層脫落不進(jìn)行處理，管道、閥門泄露不及時(shí)修復(fù)。高效過(guò)濾器、回風(fēng)口損壞、堵塞不及時(shí)更換。生產(chǎn)中的廢棄物不能及時(shí)處理。水池、洗手盆、地漏清潔不徹底，存在死角。燈具、風(fēng)口、墻壁懸掛物存留污物。消毒劑不能定期更換。

人員衛(wèi)生存在的問(wèn)題。

例如：廣西世彪藥業(yè)有限公司的板藍(lán)根片開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)，潔凈區(qū)部分地面凹陷，與墻壁圓弧角處翹起，存生銹、霉斑等現(xiàn)象，現(xiàn)場(chǎng)部分地漏未液封。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)制漿間燈管銹蝕、夾層鍋生銹、顆粒制造間4臺(tái)搖擺式顆粒機(jī)上方2個(gè)直排罩的止回板不能正常關(guān)閉。

3、物料管理混亂

物料不按規(guī)定條件貯存。倉(cāng)儲(chǔ)面積小。物料不按品種、批號(hào)分別存放。物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。狀態(tài)標(biāo)識(shí)不明確。

中藥材、中藥飲片外包裝無(wú)產(chǎn)地等標(biāo)識(shí)。不合格品、退貨品沒(méi)有專區(qū)或?qū)?kù)存放，沒(méi)有進(jìn)行嚴(yán)格管理。

例如：安徽寶珠中藥飲片科技有限公司物料管理混亂：非認(rèn)證倉(cāng)庫(kù)一樓西北角生活區(qū)過(guò)道及房間內(nèi)存放有藥材和飲片，無(wú)標(biāo)識(shí)，經(jīng)查并核實(shí)，為生半夏4袋（放在標(biāo)有“毒”字推車上，其中一袋標(biāo)注有“劉60”字樣）和4袋熟地黃（其中1袋量只有一半，約10公斤）；非認(rèn)證倉(cāng)庫(kù)的一樓西南角車棚位置，放置有一袋類似熟地黃（無(wú)標(biāo)識(shí)），約5公斤，門衛(wèi)說(shuō)是熟地黃樣品。

4、批生產(chǎn)記錄不如實(shí)填寫(xiě)

有的產(chǎn)品、批次無(wú)批生產(chǎn)記錄。沒(méi)有追溯性，出現(xiàn)問(wèn)題不能查找原因。數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。生產(chǎn)中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒(méi)有記錄。字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。物料平衡計(jì)算不規(guī)范。

例如：長(zhǎng)春長(zhǎng)生公司從2014年4月起，在生產(chǎn)狂犬病疫苗過(guò)程中嚴(yán)重違反藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定，其有的批次混入過(guò)期原液、不如實(shí)填寫(xiě)日期和批號(hào)、部分批次向后標(biāo)示生產(chǎn)日期。

5、生產(chǎn)工藝與上報(bào)工藝不一致

不按工藝規(guī)程要求進(jìn)行生產(chǎn)，制備方法不符合法定標(biāo)準(zhǔn)。不按規(guī)定劃分批號(hào)，批產(chǎn)量與設(shè)備容量不相符。中藥材不按規(guī)范炮制，購(gòu)進(jìn)中藥飲片的渠道不合法。不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。設(shè)備更新、工藝改進(jìn)包材變更及采用新的滅菌方法不進(jìn)行驗(yàn)證。生產(chǎn)過(guò)程靠經(jīng)驗(yàn)控制，隨意性強(qiáng)。

例如： 哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司檢查發(fā)現(xiàn)該公司主要存在注射用長(zhǎng)春西汀現(xiàn)行處方工藝與注冊(cè)批準(zhǔn)的處方工藝不一致的問(wèn)題：1.注射用長(zhǎng)春西汀處方與注冊(cè)工藝中處方輔料用量不一致。原申報(bào)處方中，注射用長(zhǎng)春西汀（規(guī)格：30mg）輔料甘露醇用量為每支270mg，現(xiàn)行處方中為每支75mg。2.注射用長(zhǎng)春西?。ㄒ?guī)格：30mg）現(xiàn)行工藝與注冊(cè)工藝相比，在配制、除菌過(guò)濾、凍干工藝方面存在不一致。

6、生產(chǎn)過(guò)程的偏差不進(jìn)行分析

對(duì)生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)的偏差缺少調(diào)查、分析、處理、報(bào)告的程序，出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題不調(diào)查，處理偏差問(wèn)題不按程序，質(zhì)量部門不參與分析調(diào)查，隱瞞偏差真相，解決偏差問(wèn)題，可避免同樣錯(cuò)誤再次發(fā)生，生產(chǎn)過(guò)程偏離了工藝參數(shù)的要求，物料平衡超出了平衡限度，環(huán)境條件發(fā)生了變化，生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)了異常情況，生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)了故障中間產(chǎn)品不合格，需要返工處理。

例如：天津金匯藥業(yè)集團(tuán)有限公司2017年7月28日，生產(chǎn)的11批次曲安奈德因質(zhì)量問(wèn)題被購(gòu)貨方退回。對(duì)退回的11批次曲安奈德偏離質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況沒(méi)有建立偏差記錄，也沒(méi)有依據(jù)進(jìn)行偏差的調(diào)查分析，和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量可能造成的影響的評(píng)估。而是在未經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)的情況下，把退回的曲安奈德進(jìn)行混合處理。

7、質(zhì)量管理部門不能嚴(yán)格履行職責(zé)

對(duì)物料購(gòu)入把關(guān)不嚴(yán)，供應(yīng)商審計(jì)流于形式。生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控不到位，不合格產(chǎn)品流入下道工序。不履行審核成品放行職責(zé)，達(dá)不到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品出廠放行。檢驗(yàn)工作不細(xì)致，不按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)。

檢驗(yàn)報(bào)告不規(guī)范，不按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項(xiàng)目檢驗(yàn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目有漏項(xiàng)。

檢驗(yàn)結(jié)果沒(méi)有原始檢驗(yàn)記錄支持，編造檢驗(yàn)記錄。檢驗(yàn)結(jié)論應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為企業(yè)控制質(zhì)量的手段。報(bào)告日期不符合檢驗(yàn)周期要求。

例如：廣西禪方藥業(yè)股份有限公司購(gòu)進(jìn)并用于生產(chǎn)藥品的藥材蛇膽的購(gòu)進(jìn)票據(jù)及購(gòu)進(jìn)記錄不完整。原料倉(cāng)庫(kù)存放的兩罐蛇膽汁（批號(hào)：YZ- 1061611101、批號(hào)：106171201）無(wú)購(gòu)進(jìn)票據(jù)、付款憑據(jù)、進(jìn)貨合同等相關(guān)資料，來(lái)源不明。

總之，要使企業(yè)自覺(jué)地嚴(yán)格按照GMP的要求去做，除了具有完善的監(jiān)督和管理制度外，更重要的是提高人們對(duì)實(shí)施GMP重要性的認(rèn)識(shí)，建立健康的GMP實(shí)施環(huán)境，提高我國(guó)GMP實(shí)施水平。

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