彭小東 宋來(lái) 張艦 李海英

鼻咽癌是一種較為常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤，近年的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示我國(guó)的鼻咽癌發(fā)病率居高不下，廣東地區(qū)尤其高發(fā)[1]?；阢K類藥物的化療聯(lián)合放療是現(xiàn)階段治療鼻咽癌的常用手段[2-4]。不過(guò)由于鼻咽癌病灶隱匿，患者出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)多已處于中晚期，所以治療效果不甚理想[5-6]。大量臨床研究也顯示毒副反應(yīng)常常伴隨化療的進(jìn)行而發(fā)生，尤其是化療導(dǎo)致的骨髓抑制[7-8]。同時(shí)化療也可能導(dǎo)致腹瀉、黏膜炎，甚至重要臟器功能受損等多種嚴(yán)重毒副反應(yīng)，從而使得患者無(wú)法如期順利完成化療。即便給予多種減輕不良反應(yīng)的輔助及支持治療，這些毒副反應(yīng)仍然可能影響腫瘤整體治療效果及患者的預(yù)后[9-11]。因此，如何進(jìn)一步改良化療方法使患者更大程度獲益成為鼻咽癌治療的研究熱點(diǎn)。

眾所周知，生物節(jié)律廣泛存在于生物體內(nèi)。許多實(shí)驗(yàn)[12-14]已經(jīng)證明這些節(jié)律對(duì)細(xì)胞分裂、代謝、內(nèi)分泌等方面均有影響。另一方面，惡性腫瘤中的細(xì)胞節(jié)律較正常細(xì)胞節(jié)律有了明顯改變[15]，而生物節(jié)律紊亂則可以誘發(fā)包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病[16-18]。新近的臨床觀察研究也顯示，生物節(jié)律紊亂的腫瘤患者生存率較生物節(jié)律正常的腫瘤患者有所降低。生物節(jié)律紊亂對(duì)腫瘤發(fā)病以及腫瘤患者生存率可能有直接的影響[19]。在腫瘤化療方面，許多研究已經(jīng)明確指出人體節(jié)律對(duì)某些化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯的影響[20-21]。時(shí)辰化療(chronic-chemotherapy)正是根據(jù)人體腫瘤組織、正常組織及藥物代謝的生物節(jié)律差異，選擇化療藥物對(duì)腫瘤組織殺傷力最強(qiáng)，對(duì)正常組織毒性最低的時(shí)間段，借助多通道編程輸液泵嚴(yán)格掌握藥物峰濃度時(shí)間而進(jìn)行的精準(zhǔn)化療[22]。近年來(lái)，時(shí)辰化療作為腫瘤綜合治療的一部分，已在國(guó)外應(yīng)用于臨床，且在多種腫瘤中顯示出良好的治療效果[23-25]。時(shí)辰化療也在我國(guó)鼻咽癌患者綜合治療中得到一定的使用，但其有效性及安全性尚待評(píng)價(jià)?；诖?，本研究通過(guò)檢索中國(guó)鼻咽癌患者時(shí)辰化療相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)，對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并提取相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行meta分析，以期為闡明時(shí)辰化療在中國(guó)鼻咽癌患者臨床的有效性及安全性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)。所有檢索均以“主題詞+關(guān)鍵詞”的方式進(jìn)行，檢索式根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。語(yǔ)種限定為中英文，時(shí)限均從建庫(kù)至2017年8月。中文檢索詞為：“鼻咽癌”“鼻咽部惡性腫瘤”“鼻咽部腫瘤”“時(shí)辰化療”“節(jié)律性化療”“時(shí)辰化療聯(lián)合放療”。英文檢索詞為：“nasopharynx cancer”“nasopharyngeal cancer”“nasopharyngeal carcinoma”“nasopharyngeal cancer”“NPC”“chrono-chemotherapy”“chronotherapy”“chronochemotherapy”。計(jì)算機(jī)檢索的同時(shí)，通過(guò)追蹤參考文獻(xiàn)以擴(kuò)大檢索范圍避免漏檢。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開(kāi)發(fā)表的時(shí)辰化療聯(lián)合放療的臨床研究文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)研究設(shè)置中包含平行的對(duì)照組；③文獻(xiàn)中所涉及的試驗(yàn)具有前瞻性，即不是對(duì)已進(jìn)行過(guò)試驗(yàn)的再次研究分析；④受試對(duì)象為中國(guó)的鼻咽癌人群，而非其他人群或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑤文獻(xiàn)中提供原始數(shù)據(jù)。結(jié)局指標(biāo)：近期有效率，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete remission, CR) 、部分緩解(partial remission, PR) 、病情穩(wěn)定(stable disease, SD) 、病情進(jìn)展(progressive disease, PD) ，近期有效率= (CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)；不良反應(yīng)，按照WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，納入分析惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝毒性等重度不良反應(yīng)(Ⅲ～Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng))的發(fā)生情況。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)中無(wú)對(duì)照組；②受試對(duì)象為其他人群或動(dòng)物試驗(yàn)；③非時(shí)辰治療聯(lián)合放療試驗(yàn)或非臨床試驗(yàn)；④無(wú)法提供具體數(shù)據(jù)的試驗(yàn)；⑤綜述或重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo) 依據(jù)Lichtenstein等[26]的病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)指南進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)價(jià)，本研究的觀察指標(biāo)為反應(yīng)率及不良反應(yīng)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件對(duì)資料進(jìn)行合并及異質(zhì)性檢驗(yàn)。檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為P值，當(dāng)P>0.05時(shí)研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P<0.05時(shí)研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)數(shù)據(jù)間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)使用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)計(jì)算合并效應(yīng)量。各效應(yīng)量數(shù)據(jù)均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況 檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，經(jīng)瀏覽論文題目、摘要及下載全文閱讀等過(guò)程后，依據(jù)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)排除不符合要求的文獻(xiàn)，最后納入13篇RCTs[27-39]。具體檢索流程及文獻(xiàn)偏倚特征見(jiàn)圖1。

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 近期療效 共13篇文獻(xiàn)[27-39]給出了近期療效數(shù)據(jù)。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組415例患者，對(duì)照組404例患者。各研究之間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.28，I2=17%)。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療聯(lián)合放療能夠明顯改善治療效果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.05，95%CI:2.07～4.48，P<0.000 01，圖2)。

2.2.2 重度白細(xì)胞減少 白細(xì)胞減少這一不良反應(yīng)共有9篇文獻(xiàn)[27-28，30-31，34，36-39]報(bào)道。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組286例患者，對(duì)照組275例患者。各研究之間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療聯(lián)合放療能明顯降低重度白細(xì)胞減少這一常見(jiàn)毒副反應(yīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.42，95%CI:0.25～0.70，P=0.000 9，圖3A)。

圖1. 文獻(xiàn)檢索情況及納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2. 鼻咽癌患者時(shí)辰化療聯(lián)合放療有效率meta分析結(jié)果

2.2.3 重度口腔黏膜炎 口腔黏膜炎這一毒副反應(yīng)共有10篇文獻(xiàn)[27，29-32，34，36-39]報(bào)道。本次研究納入實(shí)驗(yàn)組337例患者，對(duì)照組324例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.86，I2=0%)。meta分析表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療聯(lián)合放療能明顯降低化療聯(lián)合放療所致重度口腔黏膜炎，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.21，95%CI:0.12～0.37，P<0.000 01，圖3B)。

2.2.4 重度惡心、嘔吐 惡心、嘔吐這一不良反應(yīng)共有9篇文獻(xiàn)[27,29-31,34-37,39]報(bào)道。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組292例患者，對(duì)照組275例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.94，I2=0%)。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療聯(lián)合放療能明顯降低重度惡心、嘔吐的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.27，95%CI: 0.13～0.56，P=0.000 5，圖3C)。

2.2.5 重度腹瀉 腹瀉這一不良反應(yīng)共有8篇文獻(xiàn)[27,29-31,34,36-37,39]報(bào)道。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組249例患者，對(duì)照組238例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.37，I2=8%)。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療聯(lián)合放療能在一定程度上降低重度腹瀉的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.33，95%CI:0.12～0.88，P=0.03，圖4A)。

2.2.6 重度血小板減少及重度血紅蛋白減少 血小板減少這一不良反應(yīng)共有8篇文獻(xiàn)[27-28,30-31,37-39]報(bào)道。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組228例患者，對(duì)照組219例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療聯(lián)合放療對(duì)重度血小板減少的發(fā)生率沒(méi)有明顯影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.46，95%CI:0.11～1.92，P=0.29，圖4B)。血紅蛋白減少這一不良反應(yīng)共有8篇文獻(xiàn)[27-28,30-31,37-39]報(bào)道。本次研究共納入實(shí)驗(yàn)組263例患者，對(duì)照組252例患者。各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.75，I2=0%)。分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，時(shí)辰化療聯(lián)合放療對(duì)重度血紅蛋白減少的發(fā)生率沒(méi)有明顯影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.42，95%CI: 0.14～1.23，P=0.11，圖4C)。

圖3. 重度毒副反應(yīng)：白細(xì)胞減少(A)，口腔黏膜炎(B)，惡心、嘔吐(C)發(fā)生率的meta分析結(jié)果

3 討論

本研究對(duì)13篇發(fā)表的中國(guó)鼻咽癌患者時(shí)辰化療聯(lián)合放療臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行了meta分析。從結(jié)果來(lái)看，相較于常規(guī)化療聯(lián)合放療，時(shí)辰化療聯(lián)合放療能夠有效提高中國(guó)鼻咽癌患者的近期療效，同時(shí)明顯減少化療相關(guān)的嚴(yán)重毒副作用如重度白細(xì)胞減少，重度口腔黏膜炎，重度惡心、嘔吐，重度腹瀉的發(fā)生率，不過(guò)對(duì)重度血小板減少及血紅蛋白減少的發(fā)生率沒(méi)有明顯影響。本次meta分析的結(jié)果與國(guó)外其他腫瘤患者時(shí)辰化療的結(jié)論類似，顯示了時(shí)辰化療在鼻咽癌人群治療中有高效、低毒的普遍適用性[23-25]。

同時(shí)，本次研究也有不足之處，可能存在以下局限性：①各研究雖然均使用基于鉑類藥物的化療方案，但具體藥物搭配并不完全一致，同時(shí)相同方案的用藥量及給藥時(shí)間也并不完全相同；②許多納入研究?jī)H僅提及隨機(jī)分組，未具體說(shuō)明隨機(jī)方法，使本次研究有出現(xiàn)偏倚的可能；③本研究檢索語(yǔ)種為中文及英文，可能發(fā)生語(yǔ)種偏倚影響結(jié)果；④本研究納入的都是已經(jīng)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，缺少尚未發(fā)表的文獻(xiàn)資料，可能對(duì)結(jié)果有影響。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)鼻咽癌時(shí)辰化療聯(lián)合放療的臨床研究進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)時(shí)辰化療聯(lián)合放療能有效提高國(guó)內(nèi)鼻咽癌患者的近期治療效果，同時(shí)還能減輕多種化療所致的重度毒副反應(yīng)，從而提高了患者的生活質(zhì)量。雖然本文納入13組已發(fā)表研究，但可能由于對(duì)考察對(duì)象的限制，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)有限，總體樣本量仍相對(duì)偏小，尚需在以后的meta分析中加入可靠度更高的研究；同時(shí)在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步擴(kuò)大研究對(duì)象樣本數(shù)量，增加論證的可靠度。另外，本次納入文獻(xiàn)的治療手段均為時(shí)辰化療聯(lián)合常規(guī)放療，未能進(jìn)一步考察時(shí)辰放療對(duì)于鼻咽癌的治療作用。目前國(guó)外已有多個(gè)研究[40-44]顯示，在不同時(shí)間段進(jìn)行的放療對(duì)多種腫瘤顯出了諸多值得關(guān)注的治療效果和毒副反應(yīng)。對(duì)于鼻咽癌而言，時(shí)辰放療聯(lián)合時(shí)辰化療也許是值得進(jìn)一步深入研究的治療手段。

圖4. 重度毒副反應(yīng)：腹瀉(A)、血小板減少(B)、血紅蛋白減少(C)發(fā)生率的meta分析結(jié)果