謝卓君 辛甜青 謝文佳 張毅

【摘 要】 目的：研究TNF-α-308位點多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)程度。方法：計算機檢索 CNKI、Pub Med、Embase、Wan Fang、CBM、維普智立方文獻數(shù)據(jù)庫，檢索國內(nèi)外有關(guān) TNF-α-308多態(tài)性與COPD易感性之間的病例（對照研究），從建庫查找到2017年8月14日，共 3名評價者依照納入以及排除標準甄選出文獻，對文獻進行了整理和評價，用RevMan 5.2應(yīng)用軟件對整理的文獻做了Meta分析。結(jié)果：最后共納入病例（對照研究）18篇，有病例組患者1697例、對照組患者1671例；在研究人群種族的基礎(chǔ)上，對中國的漢族人群進行了亞組分析，Meta分析結(jié)果表明：TNF-α-308與COPD易感性有關(guān)聯(lián)（RR=2.25， 95% CI=[1.84，2.76]， P[0.00001）。結(jié)論：TNF-α-308基因的多態(tài)性與COPD的易感性可能有關(guān)聯(lián)。

【關(guān)鍵詞】 COPD；TNF-α-308；多態(tài)性；易感性；meta分析

【中圖分類號】R365 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2018）15-0059-05

Abstract：Objective To study the association between polymorphism of TNF- α -308 locus and risk of COPD. Methods CNKI， Pub Meded， Embase， Wan fang， CBM， Weipuchi cubic literature database were searched by computer. A case-control study on the relationship between TNF- α -308 polymorphism and susceptibility to COPD was conducted at home and abroad. The literature was reviewed and evaluated with RevMan 5.2. The software was used to do Meta analysis of the collected literature. Results A total of 18 case-control studies were conducted. There were 1697 patients in the case group and 1671 patients in the control group. The results of meta analysis in Chinese Han population showed that TNF- α -308 was associated with susceptibility to COPD （RR=2.25， CI = [1.84，0.76]， P [0.00001] .Conclusion The polymorphism of TNF- α -308 gene may be associated with susceptibility to COPD.

Keywords：COPD； TNF- alpha -308； Polymorphism； Susceptibility； Meta Analysis； Counseling Study

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是全球性慢性病，它影響著患者的各個方面，其特點是不完全可逆的氣流受限和持續(xù)性氣道炎癥[1]。COPD的發(fā)病機制很復(fù)雜，誘因有很多，包括環(huán)境因素、遺傳因素和吸煙狀況等[2]。雖然吸煙是 COPD發(fā)展的主要誘因，但不足20%的吸煙者最終患COPD[3]，在COPD病人里也有一些是非吸煙者[4]。說明環(huán)境以及遺傳因素可能在 COPD的發(fā)病機制中有一定的作用[5]。TNF-α是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細胞因子，在COPD患者的多項檢查指標中都有發(fā)現(xiàn)[6]。 TNF-α的表達受相關(guān)基因多態(tài)性的調(diào)控，-308 G/ A作為 TNF-α基因第一內(nèi)含子，與TNF-α轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)相關(guān)[7]。COPD與易感基因和其他因素都相關(guān)，但其易感基因除 a1-抗胰蛋白酶（a1- AT）基因已被證實外，其他基因仍尚未定論。本研究通過探討中國漢族人群TNF-α基因多態(tài)性與COPD的關(guān)聯(lián)找尋中國不同種族人群 COPD的易感基因，再加上對吸煙人群的分析，找出易患COPD的人，盡早干預(yù)治療，從而減少 COPD的發(fā)生和發(fā)展，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索及策略 計算機查找中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、EMbase，找尋數(shù)據(jù)庫中與 TNF-α-308多態(tài)性和COPD易感性的病例（對照研究），查到從建庫到2017年8日14日。篩選已發(fā)表的TNF-α-308位點基因多態(tài)性和COPD相關(guān)性的臨床病例隨機分組對照試驗，評價其相關(guān)性高低。檢索時按照主題詞和自由詞結(jié)合的宗旨，中文檢索詞有腫瘤壞死因子 TNF-α-308、多態(tài)性、慢性阻塞性肺疾病等，英文檢索詞有 chronic obstructive pulmonary disease、COPD、tumor necrosis factor- alpha、TNF-α-308、polymorphism等。

1.2 納入標準 ①納入患者是根據(jù)指南明確診斷的COPD患者；②文獻為研究TNF-α-308與COPD發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性；③對照組的基因型分布必須符合Hardy-Weinberg（HWE）遺傳定律；④對照組病例的基因型分布均勻；⑤研究設(shè)計類型： 病例-對照研究（RCT）；⑥結(jié)局測量指標：主要包括AA、GG、GA、A、G。

1.3 排除標準 ①不符合對照組的基因型分布；②文摘、會議、重復(fù)文獻； ③和家系相關(guān)的研究； ④采用的方法不是病例-對照研究。

1.4 文獻篩選及資料提取 三位研究員按照嚴格的制定標準對文獻仔細篩選，整理出需要的內(nèi)容：樣本大小、發(fā)行時間、第一作者、病例組和對照組基因型分布數(shù)量、國家（地區(qū)）和種族等。當(dāng)意見不同時，由指導(dǎo)老師協(xié)助評估解決。根據(jù)STERGA原則[8]對納入的文獻質(zhì)量評分。評價內(nèi)容如下：①樣本量是否充分；②診斷標準是否清楚；③分組匹配情況；④對照組的基因分布是否符合遺傳平衡定律；⑤基因檢測方法合理性；⑥數(shù)據(jù)是否充分。上面6條中，符合一條得1分，總分大于3分質(zhì)量才合格。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 利用RevMan5.2軟件對數(shù)據(jù)采取統(tǒng)計學(xué)分析，用95% CI為效應(yīng)量與RR值評價TNF-α-308多態(tài)性和COPD的相關(guān)性。分別計算符合HWE的研究在5種遺傳模型（AA+GA vs.GG、AA vs.GA+GG、AA vs.GG、GA vs.GG、A vs.G）下的基因型分布，再用Q檢驗進行異質(zhì)性檢驗，若P>0.1且I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；不然，根據(jù)隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選過程及一般特征 最初找到365篇文獻，進行刪選后，最終納入了18篇符合標準的文獻，其中有9項研究的是中國漢族人群，有1項研究的是新疆哈薩克族，有1項研究的是新疆維吾爾族，有7項研究未明確指出研究對象來自于哪個種族。共有COPD病人1697例、對照組病人1671例。采用STERGA原則評價所納入研究，所得結(jié)果總分都大于3分，研究文獻的具體內(nèi)容，如表1所示。表2是各研究的基因型和等位基因分布情況。

2.2 納入研究質(zhì)量評價 納入的研究均寫明了患者隨機分組的信息，但都未寫明隨機分組方法，隱藏分組信息和可能存在的其他偏倚；均寫明了結(jié)果據(jù)數(shù)和預(yù)先設(shè)計的全部測量指標，質(zhì)量評價結(jié)果見表3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 森林圖 中國漢族人群中的TNF-α-308 多態(tài)性與COPD易感性的關(guān)系的Meta 分析：在9項研究中，經(jīng)Q檢驗，結(jié)果表明他們之間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.96）。所以，用固定效應(yīng)模型來對數(shù)據(jù)進行分析，分析結(jié)果為：對中國漢族人來說，TNF-α-308 G/ A基因多態(tài)性和COPD的相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義（A vs.G： RR=2.25，95%CI[1.84，2.76]， P[0.00001），攜帶等位基因 A的人可能與 COPD患病有相關(guān)性，如圖1。其余4個基因組比較，見表4。

2.3.2 發(fā)表偏倚分析及敏感性分析 漏斗圖的形狀兩邊不對稱，此Meta分析中納入文獻有發(fā)表偏倚，如圖2。

4 討論

COPD患病人數(shù)逐年增長，也引發(fā)了很多人的研究。已有相關(guān)報道，TNF-α-308基因中如果有等位基因A，能刺激TNF-α生成，并使COPD的易感性增加[18]。但是，TNF-α-308基因突變?yōu)槭裁磿笴OPD 的易感性上升還沒有相關(guān)報道。并且，對此類研究結(jié)果不盡相同，為了進一步明確造成這種差異的原因以及TNF-α 基因多態(tài)性和COPD 易感性的關(guān)系，進行了此次研究。

共納入9項符合條件的研究，COPD患者1697例，對照組患者1671例，用等位基因模型進行Meta分析，對中國漢族人來說，TNF-α-308多態(tài)性和COPD相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=2.25， 95% CI=[1.84，2.76]，P[0.00001）；結(jié)果說明，攜帶A 基因及其等位基因的人也許更容易患COPD 。其余4種遺傳模型的Meta分析結(jié)果為：AA+GA VS GG的RR值為2.07，95%CI為[1.70，2.52]，P=0.00001；AA VS GA+GG的RR值為0.96，95%CI為[0.92，0.99]，P=0.02；AA VS GG的RR值為3.99，95%CI為[2.00，7.94]，P=0.0001；AG VS GG的RR值為1.86，95%CI為[1.50，2.30]，P=0.00001。

本研究也存在不足之處，第一，因為此研究性質(zhì)的限制，不能對納入研究的原始數(shù)據(jù)和其他臨床資料進行分析；第二，本研究局限于對中國人群中漢族人進行亞組分析，所以，結(jié)果并不能對其他國家和其他種族有參考意義。但是，已盡力從各個環(huán)節(jié)嚴格把控，將可能的誤差盡可能縮小，以保證此研究的準確度。

綜上，TNF-α-308多態(tài)性與COPD 患病可能存在相關(guān)性。為了再更深一步的研究此類問題，還依賴于通過更嚴格的把控各個環(huán)節(jié)來發(fā)現(xiàn)更多的易感因素。

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