楊杰，何群，周軍，肖廣發(fā)，黃耿文，湯恢煥，孫維佳，李宜雄，梁帥，陸曄斌，魏偉，紀(jì)連棟，龔學(xué)軍

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 膽道胰腺外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

世界范圍內(nèi)亞洲和拉丁美洲膽囊癌的發(fā)病率較高[1]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)膽囊癌的發(fā)病率占同期膽道疾病的1.5%～2.7%[2-3]。僅10.0%～30.4%的膽囊癌患者在就診時(shí)可能行根治性手術(shù)切除治療[1,3]，且膽囊癌放化療臨床試驗(yàn)較少、效果較差，無(wú)法行手術(shù)切除患者的5年生存率僅為1%[4-5]。因此了解膽囊癌的危險(xiǎn)因素，做好一級(jí)預(yù)防十分重要[6-7]。本研究采用回顧性分析的方法，對(duì)比膽囊癌患者和非膽囊癌患者的臨床資料，探討膽囊癌相關(guān)的危險(xiǎn)因素，為該疾病的防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以2009年1月1日—2017年12月31日就診于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院診斷為膽囊癌的316例患者作為病例組。選取同時(shí)期就診于我院的316例年齡組成、性別比例與病例組相近的其他疾病患者作為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)為既往以及住院期間行膽囊切除手術(shù)，其中胰腺疾病22例，消化性潰瘍134例，乳腺疾病160例 。

1.2 研究方法

收集患者的臨床資料，包括入院記錄、影像學(xué)資料（B超、CT或MRI）、手術(shù)記錄以及根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）膽囊癌TNM分期（第7版，2010年）進(jìn)行分期[8]。納入分析的危險(xiǎn)因素指標(biāo)包括膽囊結(jié)石病史、膽道蛔蟲(chóng)病史、是否存在胰膽管匯合異常疾病、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、膽囊癌家族史以及肥胖。肥胖定義為體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥28，BMI通過(guò)體質(zhì)量（kg）/身高（m）2計(jì)算。通過(guò)B超、CT、MRI及手術(shù)記錄評(píng)估患者膽囊結(jié)石的有無(wú)及結(jié)石的最大結(jié)石直徑（mm）與結(jié)石數(shù)目，316例膽囊癌患者中156例患者合并膽囊結(jié)石，其中19例患者影像學(xué)資料丟失，20例患者僅有外院影像學(xué)資料，117例有明確的影像學(xué)資料。根據(jù)膽囊結(jié)石數(shù)目及大小將其分為3類：結(jié)石類型A為單發(fā)或多發(fā)的非充填型結(jié)石且最大直徑＜10 mm，結(jié)石類型B為單發(fā)或多發(fā)的非充填型結(jié)石且最大直徑在10～30 mm之間，結(jié)石最大直徑超過(guò)30 mm或充填型結(jié)石為結(jié)石類型C。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，影響因素分析采用多因素Logistic回歸法。數(shù)據(jù)處理采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 膽囊癌危險(xiǎn)因素分析

316例膽囊癌患者中，其行手術(shù)及病理診斷共206例，影像學(xué)診斷110例。患者平均年齡60.2歲，50歲及以上患者占82.28%；男性109例，女性209例，男女比例為1∶1.95。156例患者合并膽囊結(jié)石，其中膽囊充填型結(jié)石30例；2例患者發(fā)現(xiàn)胰膽管匯合異常，1例患者既往行保膽取石手術(shù)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)膽囊癌家族史的患者。單因素分析顯示，膽囊癌組與非膽囊癌組比較，膽囊結(jié)石差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=6.72，95%CI=4.52～10.02，P＜0.001），而肥胖、膽道蛔蟲(chóng)病史、胰膽管匯合異常、糖尿病史、吸煙史、飲酒史在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表1）。因兩組中BMI資料不齊全，肥胖危險(xiǎn)因素未納入多因素回歸分析，多因素分析提示，膽囊結(jié)石仍是唯一有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素指標(biāo)（β=1.906，SE=0.203，OR=6.98，95%CI=4.67～10.47，P＜0.001）。

表1 膽囊癌危險(xiǎn)因素單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for gallbladder cancer

2.2 膽囊癌合并膽囊結(jié)石患者臨床資料

316例膽囊癌患者中156例患者合并膽囊結(jié)石，在研究時(shí)間范圍中膽囊癌合并膽囊結(jié)石患者例數(shù)呈先上升后下降趨勢(shì)，歷年占膽囊癌患者總例數(shù)比例差別不大（圖1）。在性別分類比較中女性膽囊癌患者中合并膽囊結(jié)石比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（圖2）。膽囊癌合并膽囊結(jié)石患者中未行根治性手術(shù)以及TNM分期為IIIB、IV期的比例均較膽囊癌非膽囊結(jié)石患者高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表2）。

圖1 膽囊癌合并膽囊結(jié)石患者歷年變化趨勢(shì)Figure 1 Change tendency of number of patients with gallbladder neoplasm with concomitant gallstones over the years

圖2 膽囊癌合并膽囊結(jié)石患者在性別分類中比例Figure 2 Proportion of patients with gallbladder cancer and concomitant gallstones in gender classification

表2 膽囊癌合并膽囊結(jié)石患者與膽囊癌無(wú)結(jié)石組手術(shù)方式、分期比較[n（%）]Table 2 Comparison of surgical methods and stages between gallbladder cancer patients with and without gallstones [n(%)]

2.3 膽囊結(jié)石類型比較

病例組與對(duì)照組膽囊結(jié)石按照結(jié)石數(shù)目及大小分類分級(jí)后，其組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以結(jié)石類型A作為參考值為1，結(jié)石類型B（OR=3.70，95%CI=1.55-8.83）、結(jié)石類型C（OR=17.00，95%CI=4.33～66.79）的相對(duì)危險(xiǎn)度呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)（表3）。

表3 結(jié)石類型與膽囊癌之間關(guān)系分析[n（%）]Table 3 Relationship between type of gallstone and gallbladder neoplasm [n(%)]

3 討 論

膽囊癌在世界范圍內(nèi)少見(jiàn)，但在亞洲發(fā)病率較高[1,9]。據(jù)國(guó)內(nèi)學(xué)者[3]統(tǒng)計(jì)，2009—2013年我國(guó)膽囊癌的發(fā)病率占同期膽道疾病的2.7%，較1986—1998年呈明顯上升趨勢(shì)。然而，膽囊癌患者預(yù)后較差，原因之一為患者就診時(shí)大多已處于晚期。來(lái)自國(guó)內(nèi)、日本全國(guó)范圍內(nèi)以及美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱瑟琳癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，分別有55.1%、64.9%、36.6%的患者在就診時(shí)已經(jīng)處于IV期（根據(jù)AJCC的膽囊癌TNM分期），即局部晚期或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且這部分患者預(yù)后較差（日本IVA、IVB期患者五年生存率分別為23%、9%；紀(jì)念斯隆-凱瑟琳癌癥中心IV期患者中位生存時(shí)間為5.8個(gè)月）[3,5,10]。因此，進(jìn)一步了解膽囊癌的危險(xiǎn)因素，做好預(yù)防顯得十分重要。

本研究的中有49.4%的膽囊癌患者有膽囊結(jié)石病史，單因素分析以及多因素分析均提示只有膽囊結(jié)石是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的膽囊癌危險(xiǎn)因素指標(biāo)。在亞洲地區(qū)的臨床研究中，膽囊癌合并膽囊結(jié)石的患者占44.6%～100%，且在單因素及多因素分析中膽囊結(jié)石也是膽囊癌的危險(xiǎn)因素之一，相對(duì)危險(xiǎn)度為13.7～56.18，與本研究一致[2-3,5,11-13]。同時(shí)也有學(xué)者[14]認(rèn)為糖尿病與膽囊結(jié)石這兩個(gè)危險(xiǎn)因素之間具有協(xié)同作用。通過(guò)比較316例膽囊癌合并膽囊結(jié)石組與非膽囊結(jié)石組的手術(shù)方式及TNM分期發(fā)現(xiàn)，膽囊癌合并膽囊結(jié)石患者分期相對(duì)較晚，可行根治性手術(shù)患者比例相對(duì)較少。臨床中膽囊結(jié)石患者較多，但結(jié)石類型不盡相同，因此找到發(fā)展為膽囊癌相對(duì)危險(xiǎn)度較高的膽囊結(jié)石患者，可以進(jìn)行早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。

從組織形態(tài)學(xué)角度來(lái)看，從化生、不典型增生等黏膜癌前病變到癌變的一系列變化被認(rèn)為是膽囊癌最可能的致癌途徑[15]。有學(xué)者[16-17]在膽囊結(jié)石患者的膽囊標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)分別有15.7%～19%、0.6%～3.5%的膽囊標(biāo)本存在不典型增生以及癌變，并且提出在各種腫瘤抑制基因處具有雜合性丟失（LOH）的積累是膽囊結(jié)石導(dǎo)致膽囊癌的分子機(jī)制。膽囊癌從化生、不典型增生等黏膜癌前病變到癌變的致癌途徑有時(shí)間依賴性，有學(xué)者[15]認(rèn)為這個(gè)過(guò)程需要大約10年，而且化生、不典型增生等癌前病變是很難隨訪的。同樣如果膽囊結(jié)石是引起這一致癌途徑的始動(dòng)因子，患者何時(shí)出現(xiàn)膽囊結(jié)石、膽囊結(jié)石何時(shí)能引起黏膜出現(xiàn)癌前病變也是很難隨訪的。膽囊結(jié)石的大小和數(shù)目可以在影像學(xué)資料上可以清晰的判斷，并且也存在一定的時(shí)間依賴性，它也許能作為反映這一致癌途徑的客觀指標(biāo)。少有研究根據(jù)膽囊結(jié)石的數(shù)目和大小進(jìn)行分類分級(jí)討論，來(lái)自巴基斯坦的單中心研究通過(guò)多因素回歸分析認(rèn)為單發(fā)膽囊結(jié)石（OR=3.33，95%CI=1.37～5.4）、結(jié)石直徑＞1 cm（OR=2.73，95%CI=1.57～7.08）是膽囊癌的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，國(guó)內(nèi)學(xué)者根據(jù)結(jié)石直徑大小將膽囊結(jié)石分為4組（＜1.0 cm、1.0～2.0 cm、2.1～3.0 cm、≥3.1 cm），沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在本研究中充填型膽囊結(jié)石在膽囊癌合并膽囊結(jié)石患者中占29.1%，其中在萎縮膽囊中單發(fā)的直徑較小結(jié)石以及多發(fā)結(jié)石單個(gè)直徑較小兩種類型在其他研究中可能會(huì)被分到低危組。本研究在之前研究的基礎(chǔ)上，將充填型膽囊結(jié)石納入危險(xiǎn)因素級(jí)別較高組，3組相對(duì)危險(xiǎn)度呈上升趨勢(shì)且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)臨床病理聯(lián)系。

除膽囊結(jié)石這一重要的危險(xiǎn)因素外，年齡和性別也是膽囊癌的危險(xiǎn)因素之一。隨著年齡的增加，患膽囊癌風(fēng)險(xiǎn)也不斷增加，在75歲以上人群中達(dá)到了8.69/100 000，且女性發(fā)病率高[1,18]。本研究病例組患者平均年齡60.2歲，50歲及以上患者占82.28%，男女比例為1∶1.95，與其他研究一致，且在對(duì)照組選擇中納入與病例組年齡組成與性別比例相近的患者，意在發(fā)現(xiàn)其他可干預(yù)的因素對(duì)膽囊癌的影響。另外，膽囊慢性炎癥及膽道系統(tǒng)感染[19]、膽囊息肉[20]、胰膽管匯合異常以及膽汁中淀粉酶水平升高[21-23]、肥胖癥[24]、吸煙[25]等因素在其他研究中發(fā)現(xiàn)為膽囊癌危險(xiǎn)因素，但并沒(méi)有在本研究中體現(xiàn)，其原因之一可能是本研究作為回顧性研究，存在資料的缺失，如已經(jīng)發(fā)生癌變的膽囊息肉患者沒(méi)有既往資料，一部分患者沒(méi)有BMI數(shù)據(jù)以及外院的影像學(xué)資料等。前瞻性的、大樣本的研究可進(jìn)一步改善這些問(wèn)題。

因此筆者認(rèn)為膽囊結(jié)石是膽囊癌的主要危險(xiǎn)因素之一，隨著膽囊結(jié)石直徑的增大、數(shù)目的增多，患膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)也在增加。膽囊癌合并膽囊結(jié)石的患者TNM分期相對(duì)較晚，對(duì)于發(fā)展為膽囊癌相對(duì)危險(xiǎn)度較高的結(jié)石類型，建議及時(shí)行手術(shù)治療。