林金德,駱華春,傅志超,沈志勇,廖紹光,馮 靜,程惠華

(中國(guó)人民解放軍福州總醫(yī)院放療科，福州 350025)

前列腺癌是歐美男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在中國(guó)也呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]。手術(shù)、放射治療、內(nèi)分泌治療等方法治療前列腺癌，其生存率顯著改善，但大部分患者經(jīng)過(guò)內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)耐藥，發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌[3]。采用多西他賽化療是目前主要的治療方案，但化療引起的生活質(zhì)量下降嚴(yán)重影響化療的順應(yīng)性。沙利度胺是一種抗血管生成藥物，因可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等基因表達(dá)，應(yīng)用于食管癌、肺癌等多種惡性腫瘤的治療，但其在去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療報(bào)道較少[4-7]。現(xiàn)采用口服沙利度胺聯(lián)合多西他賽治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，觀察該治療模式對(duì)患者臨床療效及生活質(zhì)量的影響。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集該院2011年12月至2016年12月就診且經(jīng)病理確診的62例去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組31例。2組患者的年齡、TNM分期、危險(xiǎn)因素程度、行為狀態(tài)(KPS)評(píng)分和體質(zhì)量指數(shù)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均對(duì)本研究知情同意。見(jiàn)表1。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)： ①血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平(<50 ng/mL)。②間隔1周，連續(xù)3次檢測(cè)前列腺特異性抗原(PSA)上升，較最低值升高50%以上。③無(wú)明顯化療禁忌證。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①KPS評(píng)分低，無(wú)法耐受化療。②無(wú)其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病(心肌梗死、心力衰竭、惡性高血壓等)。③既往未接受沙利度胺治療。④無(wú)其他惡性腫瘤病史。

表1 2組患者一般資料結(jié)果比較

注：PSA表示前列腺特異性抗原；Gleason評(píng)分表示前列腺癌評(píng)分

1.3治療方法 所有患者均保持睪酮去勢(shì)水平(手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì))?；熎陂g予以鹽酸帕洛諾司瓊注射液止吐，奧美拉唑注射液保護(hù)胃黏膜，西咪替丁注射液抗過(guò)敏預(yù)處理等常規(guī)治療。對(duì)照組采用多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格0.5 mL∶20 mg)75 mg/m2，第1天，潑尼松龍片5 mg/bid，連續(xù)應(yīng)用，21 d為1個(gè)周期。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，增加沙利度胺(常州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格25毫克/片×48片/盒)200 mg/d，晚睡前口服治療，治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)。

1.4觀察指標(biāo)及療效判定

1.4.1療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) PSA緩解率：PSA較治療前降低50%為治療有效，PSA較治療前最低點(diǎn)上升大于50%則為疾病進(jìn)展。PSA降低小于50%或升高小于50%則為PSA穩(wěn)定；PSA緩解率=(有效例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)。如患者有可評(píng)估的實(shí)體瘤病灶，則按RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[8]。不良反應(yīng)采用NCI-CTCAE,version 3.0進(jìn)行評(píng)估，如出現(xiàn)Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)，暫停治療直至患者恢復(fù)，如出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，則終止沙利度胺治療。

1.4.2睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)SPIEGEL睡眠量表，包括入睡時(shí)間、總睡眠時(shí)間、夜醒次數(shù)、睡眠深度、做夢(mèng)情況、醒后感覺(jué)，對(duì)2組患者治療前后進(jìn)行睡眠質(zhì)量評(píng)分。

1.4.3KPS評(píng)分及體力活動(dòng)狀態(tài)(PS)評(píng)分評(píng)價(jià) KPS評(píng)分增加10分及以上為改善；減少10分及以上為惡化；10分以內(nèi)波動(dòng)為穩(wěn)定。PS評(píng)分增加1分或減少1分及以上為惡化或改善，上下波動(dòng)低于1分為穩(wěn)定。

2 結(jié) 果

2.12組患者療效結(jié)果比較 2組患者均順利完成至少4個(gè)周期的化療。觀察組PSA 22例(71.0%)有效，8例(25.8%)穩(wěn)定，1例(3.2%)出現(xiàn)進(jìn)展；對(duì)照組PSA 21例(67.7%)有效，9例(29.0%)穩(wěn)定，1例(3.2%)出現(xiàn)進(jìn)展。2組PSA有效率均為96.8%，較治療前均明顯下降(P<0.05)，2組治療后PSA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組和對(duì)照組分別有13、9例可評(píng)估的實(shí)體轉(zhuǎn)移灶，觀察組7例部分緩解，6例穩(wěn)定；對(duì)照組5例部分緩解，3例穩(wěn)定，1例出現(xiàn)進(jìn)展，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2、3。

表2 2組患者PSA水平療效結(jié)果比較

表3 2組患者可評(píng)估實(shí)體瘤療效結(jié)果比較(n)

2.22組患者不良反應(yīng)結(jié)果比較 2組均無(wú)血栓及相關(guān)事件發(fā)生。觀察組在化療期間消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，頭暈、便秘、嗜睡發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但骨髓抑制、腹瀉等發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.32組患者睡眠量表評(píng)分結(jié)果比較 觀察組治療后睡眠評(píng)分明顯低于治療前及對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組治療前后睡眠評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.42組患者KPS和PS評(píng)分結(jié)果比較 觀察組治療后KPS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組PS評(píng)分在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表4 2組患者不良反應(yīng)結(jié)果比較(n)

表5 2組患者治療前后睡眠量表評(píng)分結(jié)果比較分)

表6 2組患者KPS和PS評(píng)分結(jié)果比較(n)

3 討 論

去勢(shì)抵抗性前列腺癌已取代雄激素非依賴性前列腺癌和激素難治性前列腺癌等傳統(tǒng)概念，而前列腺癌疾病的進(jìn)展與雄激素、雄激素受體的相互作用密切相關(guān)，因此對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療的前提是需繼續(xù)維持睪酮的去勢(shì)水平[9-11]。本研究患者均經(jīng)手術(shù)去勢(shì)或維持藥物去勢(shì)水平，可避免因激素水平對(duì)研究數(shù)據(jù)的干擾。現(xiàn)階段對(duì)去勢(shì)抵抗性前列腺癌的有效治療仍以多西他賽化療為主，雖然有研究證實(shí)恩扎魯胺、醋酸阿比特龍使患者有更大的生存期，但其價(jià)格昂貴，無(wú)法長(zhǎng)期應(yīng)用[12-13]。

FOLKMAN[14]認(rèn)為腫瘤組織生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，必須依賴新生血管提供足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。沙利度胺可通過(guò)嵌入腫瘤細(xì)胞控制VEGF轉(zhuǎn)錄的上游啟動(dòng)子，從而抑制VEGF mRNA的轉(zhuǎn)錄，減少VEGF表達(dá)，抑制腫瘤血管新生[15]。沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)結(jié)合cereblon(CRBN)蛋白抑制B細(xì)胞通路，激活T細(xì)胞通路，抑制腫瘤生長(zhǎng)[16]。本研究結(jié)果表明，2組患者PSA有效率均為96.8%，高于NING等[17]的研究結(jié)果，可能與樣本量較少有關(guān)。沙利度胺聯(lián)合多西他賽化療在PSA有效率和可見(jiàn)腫瘤緩解率等方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)，與本研究預(yù)期結(jié)果不一致，可能與前列腺癌的進(jìn)展主要依賴激素有關(guān)，病例數(shù)偏少有可能影響結(jié)果，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

前列腺癌的生存質(zhì)量受到眾多學(xué)者關(guān)注，調(diào)查量表作為主要調(diào)查方式可對(duì)前列腺癌的生存質(zhì)量進(jìn)行直接和有效的分析[18-20]。沙利度胺在前期研究結(jié)果顯示，可改善包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌等患者的生存質(zhì)量[21-22]。一項(xiàng)劑量爬坡試驗(yàn)證實(shí)，即使沙利度胺劑量由200 mg/d增加至1 200 mg/d，高劑量組并無(wú)更好的療效[23]。因此，本研究設(shè)計(jì)前期200 mg/d作為常規(guī)基礎(chǔ)量，使用沙利度胺200 mg/d聯(lián)合多西他賽并未增加化療引起的消化道反應(yīng)及骨髓抑制，均未因不良反應(yīng)而中止治療，也未發(fā)生血栓及相關(guān)的不良反應(yīng)，與HOANG等[24]研究結(jié)果不一致，可能是病例數(shù)偏少，隨訪時(shí)間偏短。雖然觀察組嗜睡、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，是與沙利度胺自身的藥物不良反應(yīng)有關(guān)，經(jīng)對(duì)癥治療后均可耐受。觀察組明顯提高睡眠指數(shù)，證實(shí)小劑量沙利度胺可改善患者的睡眠狀況。KPS和PS評(píng)分均是反映體能情況，而體能是影響生存質(zhì)量的主要因素之一。本研究結(jié)果表明，觀察組較對(duì)照組可提高患者的KPS評(píng)分(P<0.05)，在一定程度證實(shí)沙利度胺200 mg/d在臨床可以耐受，能提高患者的生活質(zhì)量。觀察組PS評(píng)分改善并未優(yōu)于對(duì)照組，可能KPS評(píng)分量表能更全面反映患者的生活質(zhì)量，敏感度優(yōu)于PS評(píng)分量表，但仍需更多病例進(jìn)一步研究。

綜上所述，沙利度胺聯(lián)合多西他賽可改善去努抵抗性前列腺癌患者的睡眠狀況和生存質(zhì)量，提高化療的順應(yīng)性，值得繼續(xù)研究。本研究為小樣本的短期研究，沙利度胺是否能改善長(zhǎng)期預(yù)后仍有待于進(jìn)一步探討，相關(guān)作用機(jī)制也有待于基礎(chǔ)研究加以證實(shí)。