祝志剛

【摘要】全球每年因創(chuàng)傷死亡的患者人數(shù)達(dá)580萬(wàn)，創(chuàng)傷后出現(xiàn)急性凝血病所引起的出血是患者死亡的主要原因。通過(guò)過(guò)去十年的臨床、動(dòng)物模型以及體外研究[1-2]，研究者們普遍認(rèn)可了活化蛋白C（APC）途徑是ATC的中心驅(qū)動(dòng)機(jī)制。在本文中，我們將回顧蛋白C的生物學(xué)，蛋白C活化機(jī)制以及APC在ATC中的臨床重要性。

【關(guān)鍵詞】血漿；活化蛋白C；急性創(chuàng)傷性凝血病

【中圖分類號(hào)】R74；R81 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2018.06.17..02

1 活化蛋白質(zhì)C的作用

1.1 APC的抗凝作用

蛋白C酶原的活化是通過(guò)凝血酶介導(dǎo)的Arg169重鏈的裂解實(shí)現(xiàn)；在這個(gè)過(guò)程釋放了一個(gè)12殘基活化肽并導(dǎo)致APC的形成。內(nèi)皮結(jié)合的血栓調(diào)節(jié)蛋白和內(nèi)皮蛋白C受體（EPCR）顯著加速了該反應(yīng)。APC分子的絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域還可介導(dǎo)凝血因子V和Vlll的高度特異性失活[3]，APC通過(guò)這樣的方法實(shí)現(xiàn)抗凝作用。另一方面，APC促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物，同時(shí)抑制PAI-1和TAFI，從而激活纖溶系統(tǒng)[2]。

1.2 APC的抗炎作用

APC調(diào)節(jié)人內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，導(dǎo)致主要凋亡和炎癥途徑的抑制[4]。此外，在炎癥狀態(tài)下，APC通過(guò)下調(diào)炎性蛋白mRNA轉(zhuǎn)錄水平，從而減少炎性因子及趨化因子。還能抑制IL-6、IL-8、IL-1B及TNF-α產(chǎn)生[5]。

1.3 APC的細(xì)胞保護(hù)作用

APC—EPCR復(fù)合物激活PAR-1，這一過(guò)程誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組，穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，并加強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞間縫隙連接，維持血管內(nèi)皮屏障的穩(wěn)定性。

2 APC與急性創(chuàng)傷性凝血病

舊金山綜合醫(yī)院研究了208名創(chuàng)傷患者，他們發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙只發(fā)生在明顯的堿缺失（>6mEq/L）的情況下，而與凝血酶形成的總量無(wú)關(guān)。研究人員認(rèn)為創(chuàng)傷復(fù)蘇中逆轉(zhuǎn)休克可能比補(bǔ)充足夠凝血因子具有更重要的治療意義[6]。三年后，該團(tuán)隊(duì)重新在203例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的研究中，建立了蛋白C激活的確切證據(jù)[7]。他們使用酶捕獲測(cè)定法測(cè)定活化的蛋白C水平。重度損傷和休克患者APC水平顯著升高。

為了調(diào)查ATC在更大的多中心背景下的機(jī)制驅(qū)動(dòng)因素，使用前瞻性觀察性重大創(chuàng)傷輸血（PROMMTT）研究進(jìn)行了分析。評(píng)估近1200名患者，發(fā)現(xiàn)休克和堿缺失可預(yù)測(cè)入院凝血病[8]。研究人員在小鼠的創(chuàng)傷性出血模型中發(fā)現(xiàn)組織損傷與低灌注相結(jié)合導(dǎo)致復(fù)發(fā)性凝血病。使用定向抗體阻斷這些小鼠中APC的抗凝血結(jié)構(gòu)域；用該抗體預(yù)處理可預(yù)防創(chuàng)傷性凝血病[1]。這一發(fā)現(xiàn)為APC造成傷性休克的凝血病假設(shè)的提供了一些證據(jù)。

基于以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床結(jié)果，可以認(rèn)為在嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)，過(guò)量的保護(hù)性抗炎APC被釋放以試圖防止局部微血管血栓形成和減輕細(xì)胞功能障礙。APC可能作為對(duì)炎癥性損傷的先天反應(yīng)的一部分被激活，無(wú)意間引起了抗凝血和纖維蛋白溶解作用，導(dǎo)致了嚴(yán)重的凝血障礙。

3 發(fā)展前景

結(jié)構(gòu)域特定變體是APC研究的一個(gè)有前途的方向。研究人員已經(jīng)設(shè)計(jì)出具有減少的抗凝血作用但是具有完整的細(xì)胞保護(hù)功能的變體。位點(diǎn)異性誘變保留了EPCR結(jié)合和PAR-1切割，同時(shí)幾乎消除了蛋白水解凝血因子的失活。這在治療敗血癥和相關(guān)炎癥狀況方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)在伴有休克的顯著損傷后施用選擇性細(xì)胞保護(hù)變體，可以緩沖APC的系統(tǒng)，以抵抗炎癥后遺癥。不過(guò)這種治療劑的合適患者選擇和最佳時(shí)機(jī)仍需要仔細(xì)研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Chesebro B B，Pcarles R.Increase in activated protein C mediates acute traumatic coagulopathy in mice.[J]. Shock，2009，32（6）：659.

[2] Davenport R A，Guerreiro M，F(xiàn)rith D，et al.Activated Protein C Drives the Hyperfibrinolysis of Acute Traumatic Coagulopathy[J].Anesthesiology，2016，126（1）：115.

[3] Griffin J H，Zlokovic B V，Mosnier L O. Protein C anticoagulant and cytoprotective pathways[J]. International Journal of Hematology，2012，95（4）：333-345.

[4] Joyce D E，Gelbert L，Ciaccia A，et al.Joyce DE，Gelbert L，Ciaccia A，DeHoff B， Grinnell BWGene expression profile of antithrombotic protein C defines new mechanisms modulating inflammation and apoptosis.J Biol Chem 276：11199-11203[J].Journal of Biological Chemistry， 2001，276（14）：11199-11203.

[5] 馬玉梅.活化蛋白C在脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥中的作用及其機(jī)制[D].華中科技大學(xué)，2015.

[6] Brohi K， Cohen M R.Acute coagulopathy of trauma： mechanism， identification and effect.[J].Current Opinion in Critical Care，2007，13（6）：680-685.

[7] Cohen M J， Call M，Nelson M， et al.Critical role of activated protein C in early coagulopathy and later organ failure，infection and death in trauma patients.[J].Annals of Surgery， 2012，255（2）：379-385.

[8] Cohen M J，Kutcher M，Redick B， et al.Clinical and mechanistic drivers of acute traumatic coagulopathy.[J]. J Trauma Acute Care Surg，2013，75（1）：S40-S47.

本文編輯：吳宏艷