閆現(xiàn)芳， 劉 宇

腦淀粉樣血管病(CAA)在老年人中發(fā)病率較高，病理特征為β淀粉樣蛋白的異常沉積[1]。腦淀粉樣血管病相關(guān)性炎癥(CAA-I)是其罕見的可治療的臨床亞型，危險(xiǎn)因素為APOE4基因。頭部MRI呈現(xiàn)可逆的皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)，免疫抑制治療有效。我們收治1例復(fù)發(fā)的CAA-I患者，基因檢測(cè)示APOEε4/ε4型，重復(fù)激素治療有效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女性，63歲，因“發(fā)作性頭痛14 m余，再發(fā)并加重1 d”于2017年11月13日入院。14 m前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性頭頂部脹痛，于我院診斷為腦病待查：腫瘤相關(guān)性？風(fēng)濕免疫相關(guān)性？經(jīng)驗(yàn)性強(qiáng)的松30 mg口服，頭痛消失，1 m后自行停藥。1 d前頭痛再發(fā)，較前劇烈，伴惡心嘔吐，當(dāng)?shù)厥腥嗣襻t(yī)院頭部CT懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血，遂來我院。既往有“一氧化碳中毒病史”，無明顯后遺癥。入院查體：血壓111/52 mmHg，意識(shí)清楚，精神尚可，記憶力稍差，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)腱反射對(duì)稱，病理征未引出，腦膜刺激征陰性。MMSE評(píng)分(文盲)：24/30分。輔助檢查： 2016年9月(WB)抗著絲點(diǎn)抗體陽性(+)。腫瘤相關(guān)抗原19-9： 37.58 U/ml(參考值：0.01～37)，腫瘤相關(guān)抗原72-4：41.67 U/ml(參考值：0～6.9)，鐵蛋白：346.30 ng/ml(參考值：13～150)。2017年11月13日復(fù)查(WB)抗著絲點(diǎn)抗體陽性(+)；腫瘤相關(guān)抗原72-4：11.69 U/ml，鐵蛋白：252.9 ng/m。常規(guī)抽血檢查未見明顯異常。腰穿測(cè)顱壓210 mmH2O，細(xì)胞學(xué)示淋巴細(xì)胞數(shù)升高，蛋白定性陽性，定量：1171.0 mg/L(正常值：150～450 mg/L)。余病毒全套、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體、副腫瘤等陰性。APOE基因測(cè)序ε4/ε4基因型。初次發(fā)病時(shí)頭部MRI(見圖1)(2016年9月21日)可見雙側(cè)額頂顳枕葉多發(fā)片狀白質(zhì)高信號(hào)，左側(cè)額葉病變區(qū)MRS不支持典型腫瘤性病變。復(fù)發(fā)時(shí)頭部MRI(見圖 1)(2017年11月14日)示顱內(nèi)片狀異常信號(hào)及SWI上多發(fā)微出血灶病變數(shù)目增多。MRA示輕度動(dòng)脈粥樣硬化。MRV無異常。增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化信號(hào)。診斷為CAA-I，予以250 mg甲強(qiáng)龍階梯減量治療，頭痛消失。院外強(qiáng)的松60 mg口服，每周減5 mg減至20 mg長(zhǎng)期維持。隨訪1 m癥狀未復(fù)發(fā)。復(fù)查頭部MRI(見圖2)(2018年1月17日)示異常白質(zhì)高信號(hào)消失，SWI示多發(fā)微出血未見明顯變化。

2 討 論

CAA-I平均發(fā)病年齡(67歲)較CAA(76歲)年輕[2]，臨床癥狀不具有特異性[3]，主要表現(xiàn)為[4]認(rèn)知障礙(48%)、癲癇(32%)和頭痛(32%)。男性患病率(55%)略高于女性[2～5]。發(fā)病機(jī)制可能為血管內(nèi)Aβ沉積引發(fā)的特異性自身免疫反應(yīng)。有報(bào)道在部分患者血清中查到ANCA陽性，本例患者(WB)抗著絲點(diǎn)抗體陽性(+)，提示CAA-I臨床過程可能有自身免疫反應(yīng)的參與[6,7]。

影像學(xué)表現(xiàn)在CAA-I患者的診斷及鑒別診斷中起重要作用，表現(xiàn)為T2WI或Flair相上單發(fā)或多發(fā)片狀或融合的可逆的白質(zhì)高信號(hào),病灶多不對(duì)稱，軟腦膜明顯強(qiáng)化。SWI 80%以上表現(xiàn)為微出血[4]。部分患者行腦血管造影示輕度大腦中動(dòng)脈或者大腦前動(dòng)脈的小分支血管狹窄[3,8,9]。2011年Chuang等[3]指出腦活檢是其診斷金標(biāo)準(zhǔn)。2016年Auriel等[10]在其基礎(chǔ)上提出了基于臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的“很可能的CAA-I”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，提出對(duì)該類患者可經(jīng)驗(yàn)性行免疫抑制治療。如3 w內(nèi)對(duì)激素不敏感仍需活檢病理證實(shí)。本例患者63歲，慢性病程，以頭痛為主要表現(xiàn)，記憶力稍有下降，頭痛癥狀與顱內(nèi)出血灶無關(guān)。MRI示雙側(cè)大腦半球多發(fā)非對(duì)稱性白質(zhì)高信號(hào)融合成片，SWI示顱內(nèi)散在多發(fā)皮質(zhì)、皮質(zhì)下微出血灶；MRA和MRV大致正常，增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化信號(hào)。既往有CO中毒史，但時(shí)間較長(zhǎng)，暫不考慮與本次發(fā)病相關(guān)。腫瘤標(biāo)志物較高，復(fù)查后有所下降，影像學(xué)檢查等可排除腫瘤相關(guān)性腦病。符合“很可能的CAA-I”診斷標(biāo)準(zhǔn)。

CAA-I患者血生化檢查特異性不高，在腦脊液表現(xiàn)為蛋白質(zhì)升高(71%)，細(xì)胞數(shù)增多(45%)[3]。Piazza等人[6]發(fā)現(xiàn)急性期腦脊液中Aβ抗體濃度升高；淀粉樣蛋白示蹤PET檢測(cè)可用來評(píng)估追蹤腦內(nèi)血管壁異常沉積的Aβ情況[11]。高達(dá)80%的CAA-I患者攜帶ε4/ε4基因，單純CAA患者僅為5%，暗示ε4/ε4基因?qū)ρ蹵β的免疫應(yīng)答具有更特異性的作用。有學(xué)者認(rèn)為ε4/ε4基因型患者，即使無病理結(jié)果也可診斷為CAA-I。本例患者血清生化學(xué)無特異性，腦脊液檢查示淋巴細(xì)胞數(shù)增多，蛋白陽性，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。APOE基因提示為ε4/ε4基因型，有力支持其為CAA-I的診斷。遺憾的是所在單位無法行Aβ相關(guān)抗體的檢測(cè)。

免疫抑制治療有效。急性期大劑量皮質(zhì)類固醇沖擊治療，緩解期激素維持[2,8,12,13]，效果不佳可聯(lián)用其他免疫抑制劑[14，15]。一般用藥1～3 w臨床癥狀出現(xiàn)緩解，停藥或減量時(shí)癥狀可能復(fù)發(fā)或加重[3,13，16]。復(fù)發(fā)多見于首發(fā)癥狀后3 m～8 y，重復(fù)免疫治療同樣有效[17]。鑒于CAA-I可能為機(jī)體對(duì)Aβ沉積的自身免疫反應(yīng)性疾病，理論上講免疫抑制治療可加重Aβ沉積，從而加重腦淀粉樣變的癥狀。本例患者在初次發(fā)病時(shí)經(jīng)驗(yàn)性小劑量激素治療效果明顯。用藥1 m后自行停藥，13 m后頭痛復(fù)發(fā)，程度較前劇烈，頭部MRI示病變范圍增大,并且出現(xiàn)了新發(fā)病灶。重復(fù)激素治療仍效果顯著。隨訪1 m復(fù)查頭部MRI T2相病灶消失。對(duì)激素反應(yīng)敏感反過來也為診斷提供了支持證據(jù)。SWI改變不明顯，不除外隨訪期短所致。

現(xiàn)對(duì)CAA-I的認(rèn)識(shí)逐漸增多，但患者難以接受腦活檢，可能造成漏診與誤診。建議對(duì)臨床懷疑的CAA-I患者推廣行SWI篩查、APOE基因檢測(cè)，有條件時(shí)爭(zhēng)取淀粉樣蛋白示蹤PET檢查，同時(shí)尋求更便捷的檢測(cè)方法。對(duì)符合“很可能的CAA-I”患者經(jīng)驗(yàn)性使用激素或免疫抑制治療，并注意免疫抑制治療帶來的可能的病情加重，行個(gè)體化治療。

初次發(fā)病時(shí)(2016年9月21日) T2加權(quán)相(A)示雙側(cè)額頂顳枕葉長(zhǎng)T2信號(hào)；SWI(B)示多發(fā)片狀低信號(hào)影；MRS(C)示左側(cè)額葉病變區(qū)不支持典型腫瘤性病變。復(fù)發(fā)時(shí)MRI(2017年11月14日)T2加權(quán)相(D)示多發(fā)長(zhǎng)T2信號(hào)范圍增大； Flair相(E)呈高信號(hào)。SWI(F) 見多發(fā)彌漫性點(diǎn)片狀低信號(hào)灶數(shù)目增多

圖1 首次發(fā)作和復(fù)發(fā)時(shí)頭部MRI

1 m后MRI(2018年1月17日)示相同序列T2相(A)和Flair相(B)白質(zhì)高信號(hào)消失，SWI(C)無明顯變化