張蕊 王俊鳳

【摘要】目的：探討阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性。方法：回顧性分析2016年3月至2017年6月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)三線治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的患者共46例，納入的患者給予甲磺酸阿帕替尼片口服治療，以期觀察甲磺酸阿帕替尼片治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及安全性。結(jié)果：本組46例患者均能進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。無(wú)間質(zhì)性肺炎發(fā)生，其中1例因Ⅲ度皮疹停藥。結(jié)論：阿帕替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌有效，不良反應(yīng)尚可耐受，多數(shù)患者經(jīng)暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對(duì)癥治療得以控制及逆轉(zhuǎn)。

【關(guān)鍵詞】阿帕替尼；非小細(xì)胞肺癌；安全性；療效

[中圖分類(lèi)號(hào)]R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2018）02-039-01

近年來(lái)，隨著抗血管生五垂芍物的發(fā)展，作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[1]受體信號(hào)通路的抗腫瘤藥物越來(lái)越受到廣泛的關(guān)注。其中阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑[2]，其可高度選擇性結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2，ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成，從而抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)[3-4]。

1 對(duì)象與方法

本研究納入2016年3月至2017年6月吉林省腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)三線治療失敗的晚期非小細(xì)胞8市癌的患者共46例，納入標(biāo)準(zhǔn)主要為：1）經(jīng)手術(shù)、病理或臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌；2）既往接受過(guò)化療、靶向等三線治療后，根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)病情進(jìn)展；3）至少存在一處可測(cè)量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）ECOG評(píng)分≤2分，初診的晚期非小細(xì)胞肺癌患者；2）既往神經(jīng)或精神病史；3）存在嚴(yán)重呼吸、心血管和肝腎疾病。

2 結(jié)果：

本研究共納入46例口服阿帕替尼治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨訪截止2017年6月，客觀緩解率為19.56%，疾病控制率為54.34%，中位無(wú)進(jìn)展牛存時(shí)間為3.5個(gè)月。不良反應(yīng)主要為高血壓、皮疹、蛋白尿、疲乏、惡心、嘔吐、血液學(xué)毒性等，多數(shù)為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)，多數(shù)患者經(jīng)暫停給藥、下調(diào)劑量及支持對(duì)癥治療得以控制及逆轉(zhuǎn)。

2.1 臨床療效分析

三組口服不同藥物劑量組中，隨著口服藥物劑量的增加未見(jiàn)有更長(zhǎng)的PFS（F=0.641，P=0.532）（表一）。

2.2 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)中產(chǎn)牛繼發(fā)高血壓患者共23例（50.00%），其中Ⅰ級(jí)高血壓患者共15例（32.61%），Ⅱ級(jí)高血壓3例（6.52%），Ⅲ級(jí)高血壓5例（10.87%），未發(fā)生Ⅳ級(jí)高血壓。產(chǎn)生蛋白尿患者共11例（23.91%），其中Ⅰ度蛋白尿8例（17.39%），Ⅱ度蛋白尿3例（6.52%），未發(fā)生Ⅱ度以上蛋白尿。皮疹患者16例（34.78%），其中Ⅰ度皮疹9例（19.57%），Ⅱ度皮疹6例（13.04%），Ⅲ度皮疹1例（2.17%）。疲乏患者6例，其中Ⅰ度疲乏5例（10.87%），Ⅱ度疲乏1例（2.17%）。轉(zhuǎn)氨酶升高2例（4.35%），均為Ⅰ度，其他少見(jiàn)毒副作用有惡心、嘔吐、頭暈、血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)，主要為Ⅰ～Ⅱ度，多無(wú)需特殊處理。

3 討論

我國(guó)自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物甲磺酸阿帕替尼片的問(wèn)世為基因突變陰性的患者帶來(lái)一絲曙光。臨床前研究表明，阿帕替尼對(duì)肺癌干細(xì)胞活性具有明顯抑制作用，為阿帕替尼應(yīng)用于晚期、耐藥腹發(fā)肺癌患者提供了重要科學(xué)依據(jù)[5]。腫瘤血管牛成是腫瘤牛長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，腫瘤組織需依賴(lài)新牛血管提供的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)滿(mǎn)足腫瘤細(xì)胞不斷擴(kuò)增的需要[6]。

目前VEGFR家族包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-3及VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白1和VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白。VEGFR-2主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、血管生成及增強(qiáng)VEGF的彌散中起重要作用[8]。因此，VEGFR-2的表達(dá)被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切。甲磺酸阿帕替尼是（apatinib）是我國(guó)恒瑞醫(yī)藥公司研發(fā)、具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑PTK787的衍牛物，其靶點(diǎn)包括VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFR，c-KIT，c-Sre等，其中對(duì)VEGFR-2的活勝是PTK787的13.7倍，甲磺酸阿帕替尼可高度選擇性地結(jié)合并抑制VEGFR-2，從而抑制腫瘤血管生成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)[9，10]?；凇?xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照和多中心臨床研究顯示出生存獲益，2014年10月甲磺酸阿帕替尼被CFDA批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌 胃食管結(jié)合部腺癌三線或三線以上治療，但目前在尚未批準(zhǔn)用于其他實(shí)體惡性腫瘤，目前正在進(jìn)行肺癌、肝癌、食管癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以探討其單獨(dú)或聯(lián)合抗腫瘤活勝。在劑量選擇方面，2012年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ChineseSceiety ofClinicalOncology，CSCO）年會(huì)報(bào)道，在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，阿帕替尼治療組的課鼠牛存期較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，生存期與阿帕替尼的劑量強(qiáng)度呈正相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：

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[2]Zhang H. Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther， 2015， 9： 6075-6081.

[3]秦叔逵，李進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2015，20（9）： 841-847.

[4]QIN Shukui， LI Jin. Experts consensus on the clinicalapplication of apatinib in gastric cancer treatment[J].Chinese ClinicalOncology，2015， 20（9）：841-847.

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