張楠 宋輝 汪志強(qiáng) 張宇佳 鄭穩(wěn)生

中圖分類號(hào) R944 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）07-0902-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.07.09

摘 要 目的：制備冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體，并評(píng)價(jià)其體外擴(kuò)散效果。方法：采用超聲注入-探頭超聲法制備冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體，并對(duì)其進(jìn)行表征。采用氣相色譜法測(cè)定冰片含量并計(jì)算其在醇質(zhì)體中修飾率；高效液相色譜法測(cè)定秋水仙堿含量并計(jì)算其在醇質(zhì)體中的包封率。分別考察秋水仙堿乙醇溶液、秋水仙堿-冰片乙醇溶液、未加冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體和冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體經(jīng)皮擴(kuò)散1、3、6、8、12、16、24、48 h 后的累積滲透量和滲透速率。結(jié)果：所制冰片修飾的秋水仙堿醇的平均粒徑約為（110.4±5.1） nm，多分散系數(shù)為0.110±0.030，Zeta電位為（2.33±0.20） mV，形狀近似球形，為多層囊泡結(jié)構(gòu)，秋水仙堿包封率為56.12%，冰片修飾率達(dá)9.85%。體外擴(kuò)散試驗(yàn)表明冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體經(jīng)皮擴(kuò)散48 h后的單位面積累積滲透量為103.52 μg/cm2，滲透速率分別是未加冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體的1.26倍、秋水仙堿-冰片乙醇溶液的1.77倍、秋水仙堿乙醇溶液的5.14倍。結(jié)論：制備的冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體粒徑小、粒徑分布窄、冰片修飾率高，且經(jīng)皮滲透效果良好。

關(guān)鍵詞 秋水仙堿；冰片修飾；醇質(zhì)體；制備；修飾率；體外擴(kuò)散；包封率；累積滲透量

ABSTRACT OBJECTIVE： To prepare borneol-modified colchicine ethosome， and to evaluate its in vitro transdermal permeation. METHODS： Borneol-modified colchicine ethosome was prepared with ultrasonic injection-probe ultrasonic method， and its ethosome was characterized. The content and moditication rate of borneol in borneol-modified colchicine ethosome was determined by GC； content and encapsulation rate of colchicine was determined by HPLC. Accumulative permeability and permeation rate were investigated for colchicine ethanol solution， colchicine-borneol-ethanol solution， colchicine ethosome without borneol-modification， borneol- modified colchicine ethosome after diffused for 1， 3， 6， 8， 12， 16， 24， 48 h. RESULTS： The average particle size of borneol- medified colchicine ethosome was about （110.4±5.1） nm， polydispersity index was 0.110±0.030， Zeta potential was （2.33±0.20） mV， prepared ethosome is approximately spherical in shape and multilaminar vesicles in structure. Encapsulation rate of colchicine was 56.12%， and modification rate was 9.85%. The in vitro diffusion tests showed that after diffused for 48 h， accumulative permeability per unit area of borneol-modified colchicine ethosome was 103.52 μg/cm2； permeation rate was 1.26 times as colchicine ethosome without borneol-modification， 1.77 times as colchicine-borneol-ethanol solution and 5.14 times as colchicine ethanol solution. CONCLUSIONS： Prepared borneol-modified colchicine ethosome has small particle size， narrow particle size distribution， high modification rate and good transdermal permeation.

KEYWORDS Colchicine； Borneol-modified； Ethosome； Preparation； Modification rate； in vitro diffusion； Encapsulation rate； Accumulative permeability

秋水仙堿（Colchicine）是適用于肝、腎功能正常，但不能使用非甾體抗炎藥的痛風(fēng)患者的特效藥。但其治療痛風(fēng)急性發(fā)作的毒性較大、治療指數(shù)狹窄，目前國(guó)內(nèi)市售劑型只有普通片劑，每日服藥次數(shù)多、服藥方法復(fù)雜、口服后血藥濃度波動(dòng)較大。經(jīng)皮給藥能夠避免肝的首關(guān)效應(yīng)和胃腸道刺激，在實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)給藥的同時(shí)能隨時(shí)中斷給藥，提高了藥物生物利用度和患者的依從性。此外，經(jīng)皮給藥具有緩釋作用，可減少給藥次數(shù)，并能維持血漿中藥物濃度長(zhǎng)時(shí)間處于治療窗內(nèi)[1]。可見(jiàn)，秋水仙堿經(jīng)皮劑型的研究可以改善其嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，具有重大的臨床意義。

然而，由于皮膚角質(zhì)層的存在，大多數(shù)藥物無(wú)法滲透入皮膚。因此，需要應(yīng)用多種促滲技術(shù)來(lái)擴(kuò)大經(jīng)皮給藥的用藥范圍，其中包括制備脂質(zhì)體等新型遞送載體。但是，由于傳統(tǒng)意義上的脂質(zhì)體攜帶藥物深入滲透過(guò)皮膚的效果并不理想，需要獨(dú)特設(shè)計(jì)的載體才能達(dá)到通透皮膚的目的[2]。醇質(zhì)體是近十幾年來(lái)在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種新型制劑，即是一種含有高濃度的醇類（乙醇、丙二醇或異丙醇或其混合物）的脂質(zhì)體。已有較多報(bào)道證明，相比于普通的脂質(zhì)體，醇質(zhì)體具有制備方法簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性高、粒徑小、透皮效率高、顯著促進(jìn)藥物進(jìn)入皮膚深層、無(wú)明顯刺激性等優(yōu)點(diǎn)，是具有較大開發(fā)和應(yīng)用前景的新型透皮給藥系統(tǒng)[1-3]。

冰片（Borneol）是一種小分子脂溶性單萜類中藥，已被報(bào)道與多種中藥配伍使用時(shí)可以促進(jìn)藥物透過(guò)生物性屏障以達(dá)到藥物在機(jī)體內(nèi)的最佳分布和吸收。筆者根據(jù)冰片能夠打開角質(zhì)層的作用[3]，制備了冰片修飾的醇質(zhì)體，采用氣相色譜法測(cè)定其中冰片的含量并計(jì)算修飾率，以評(píng)價(jià)其體外透皮效果，為秋水仙堿經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

SCIENTZ超聲波細(xì)胞破碎儀（寧波新芝生物科技股份有限公司）；7820A氣相色譜儀（美國(guó)Agilent公司）；2487&2695高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）；H7650透射電子顯微鏡、TM4000臺(tái)式掃描電鏡（日本日立有限公司）；Nano ZSP系列激光散射粒度儀（英國(guó)Malvern儀器公司）；TP-6智能透皮試驗(yàn)儀（天津市鑫洲科技有限公司）。

1.2 藥品與試劑

秋水仙堿對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：101176-201202，純度：93.6%）；秋水仙堿原料藥（武漢神曲生物化工有限公司，批號(hào)：201402，純度：≥98%）；蛋黃卵磷脂[艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：AL1508，純度：98%]；冰片（江西雪松天然藥用油有限公司，批號(hào)：E1620105，純度：97%）；試驗(yàn)用水為娃哈哈純凈水，其他試劑均為分析純。

1.3 動(dòng)物

SPF級(jí)SD 大鼠6只，♂，體質(zhì)量（200±10） g，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（京）2012-0001。

2 方法與結(jié)果

2.1 冰片修飾醇質(zhì)體的制備和表征

2.1.1 醇質(zhì)體的制備 分別稱取160 mg蛋黃卵磷脂、16 mg冰片+160 mg蛋黃卵磷脂、16 mg冰片+16 mg秋水仙堿原料藥+160 mg蛋黃卵磷脂，溶于3.04 mL乙醇中，在密閉條件下以20 mL/h的速度分別注入5.44、5.42、5.40 mL水，25 ℃下超聲（250 W，40 kHz）15 min，并將得到的液體在冰浴下探頭超聲（150 W，50 Hz，超聲2 s間隙3 s）5 min，0.22 μm濾膜過(guò)濾，分別制得空白醇質(zhì)體（BLANK-ES）、冰片修飾的空白醇質(zhì)體（BLANK-bES）、冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體（COL- bES）[4]。

2.1.2 粒徑和Zeta電位的測(cè)定 取“2.1.1”項(xiàng)下BLANK- ES、BLANK-bES、COL-bES，用純凈水按體積比為1 ∶ 1稀釋后，使用Nano ZSP系列激光散射粒度儀測(cè)定其粒徑和Zeta電位。結(jié)果，BLANK-ES、BLANK-bES、COL- bES的平均粒徑分別為（104.9±3.4）、（109.9±4.7）、（110.4±5.1） nm（RSD分別為3.2%、4.3%、4.6%，n=3），多分散系數(shù)（PDI）分別為0.072±0.02、0.132±0.021、0.110±0.030（RSD分別為27.8%、15.9%、27.2%，n=3），Zeta電位分別為（1.86±0.64）、（2.04±0.29）、（2.33±0.20） mV（RSD分別為6.53%、14.2%、8.6%，n=3）。結(jié)果表明，所制備的醇質(zhì)體粒徑較小，且粒徑分布范圍較窄。COL-bES的粒徑和電位分布圖見(jiàn)圖1。

2.1.3 形態(tài)觀察 吸取制備的COL-bES溶液少許滴于有支持膜的銅網(wǎng)上，用濾紙吸銅網(wǎng)邊緣多余液體，待稍干后，采用透射電鏡和掃描電鏡觀察樣品形態(tài)。結(jié)果顯示，所制備COL-bES與文獻(xiàn)報(bào)道[5]一致，形狀近似球形，為多層囊泡結(jié)構(gòu)，具備典型醇質(zhì)體的結(jié)構(gòu)，詳見(jiàn)圖2。

2.2 溶液的制備

2.2.1 BLANK-bES、BLANK-ES、COL-bES破乳液 精密量取BLANK-bES、BLANK-ES、COL-bES各0.1 mL，分別置于10 mL量瓶中，加無(wú)水乙醇超聲破乳并定容至刻度，搖勻，即得。

2.2.2 冰片對(duì)照品溶液 精密稱取5 mg冰片，置于10 mL量瓶中，用無(wú)水乙醇溶解并定容至刻度，搖勻，即得。

2.3 冰片含量測(cè)定方法的建立

2.3.1 色譜條件 色譜條件按照2015版《中國(guó)藥典》（一部）方法[6]并按文獻(xiàn)[7]進(jìn)行優(yōu)化。色譜柱：DB-WAX（30.0 m×320 μm×0.15 μm）；檢測(cè)器：火焰離子檢測(cè)器（FID）；柱溫：130 ℃；檢測(cè)器溫度：250 ℃；分流比：50 ∶ 1；載氣：N2，40 mL/min；尾吹：20 mL/min；柱流速：1.0 mL/min；進(jìn)樣量：1 μL；進(jìn)樣口溫度：200 ℃。

2.3.2 專屬性考察 取冰片對(duì)照品溶液、BLANK-bES和BLANK-ES破乳液各1 μL，按“2.3.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果，冰片的出峰時(shí)間為3.09 min，醇質(zhì)體脂質(zhì)未出峰，對(duì)冰片測(cè)定無(wú)影響，色譜圖見(jiàn)圖3。

2.3.3 線性關(guān)系考察 精密稱取冰片50.32 mg，置于10 mL量瓶中，無(wú)水乙醇溶解并定容至刻度，搖勻，作為貯備液。取適量貯備液分別制成質(zhì)量濃度為10.64、53.20、106.40、266.00、532.00、1 064.00、5 320.00 μg/mL的供試品溶液，按“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。以冰片質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x，μg/mL）、峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y=1.795x-33.78（R2=0.999 8）。表明冰片檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為10.64～5 320.00 μg/mL。

2.3.4 方法學(xué)考察 按照相關(guān)要求進(jìn)行操作，分別考察精密度、穩(wěn)定性與準(zhǔn)確度。結(jié)果，精密度試驗(yàn)的RSD為1.35%（n=6），8 h穩(wěn)定性試驗(yàn)的RSD為1.5%（n=6），平均加樣回收率為100.10%（RSD=0.53%，n=9），均符合相關(guān)要求。

2.4 COL-bES中冰片修飾率的測(cè)定

按照“2.1.1”項(xiàng)下方法制備3批COL-bES。各吸取100 μL置于已脫水的G15葡聚糖凝膠微柱上，每管使用200 μL純凈水洗脫，收集前5管洗脫液至洗脫液中無(wú)乳光，將洗脫液合并為1管，加入5 mL無(wú)水乙醇超聲（250 W，40 kHz）30 min破乳[8]，隨后使用無(wú)水乙醇定容至10 mL量瓶中。精密量取上述溶液1 μL，按“2.3.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算冰片修飾率[冰片修飾率（%）=洗脫液中冰片的質(zhì)量/總卵磷脂質(zhì)量×100%]。結(jié)果，3批COL-bES中冰片的平均修飾率為9.85%（RSD=0.8%，n=3），與冰片的理論修飾率（10%）接近，表明本試驗(yàn)制備的醇質(zhì)體冰片修飾率高，冰片幾乎無(wú)損失。

2.5 秋水仙堿的含量測(cè)定

2.5.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 色譜柱：Intersil C-8（250 mm×3.0 mm，3 μm）；流動(dòng)相：45%甲醇溶液；檢測(cè)波長(zhǎng)：254 nm；柱溫：25 ℃；流速：1.0 mL/min；進(jìn)樣量：20 μL。在此色譜條件下，取“2.2”項(xiàng)下BLANK-bES破乳液和COL-bES破乳液進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果，理論板數(shù)以秋水仙堿計(jì)為5 000，分離度較好，色譜圖見(jiàn)圖 4。

2.5.2 線性關(guān)系考察 稱取0.025 g秋水仙堿對(duì)照品于25 mL量瓶中，加適量水超聲至完全溶解，加水定容，往復(fù)振蕩至完全混勻，得秋水仙堿質(zhì)量濃度為1 mg/mL的貯備液。取貯備液加水分別制成質(zhì)量濃度為500、200、100、50、20、15、10、5、2 μg/mL的供試品溶液。按照“2.5.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。以秋水仙堿質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x，μg/mL）、峰面積為縱坐標(biāo)（y）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y=73 905x+1 485.2（R2= 0.999 9），表明秋水仙堿檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為2～500 μg/mL。

2.5.3 方法學(xué)考察 按照相關(guān)要求進(jìn)行操作，分別考察精密度、穩(wěn)定性與準(zhǔn)確度。結(jié)果，日內(nèi)、日間精密度試驗(yàn)的RSD分別為1.45%、1.50%（n=6），24 h穩(wěn)定性試驗(yàn)的RSD為1.21%（n=6），平均加樣回收率為99.71%（RSD=1.43%，n=9），均符合相關(guān)要求。

2.6 COL-bES包封率的測(cè)定

吸取100 μL COL-bES置于已脫水的G15葡聚糖凝膠微柱上，每管使用200 μL純凈水洗脫，收集前5管洗脫液至洗脫液中無(wú)乳光，將洗脫液合并為1管，加入5 mL無(wú)水乙醇超聲（250 W，40 kHz）30 min破乳，隨后使用無(wú)水乙醇定容至10 mL量瓶中，按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積，計(jì)算洗脫液中秋水仙堿的濃度和包封率[包封率（%）=洗脫液中秋水仙堿的質(zhì)量/總秋水仙堿質(zhì)量×100%]。結(jié)果，COL-bES的平均包封率為56.12%（n=3）。

2.7 冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體的體外擴(kuò)散評(píng)價(jià)

2.7.1 離體鼠皮的制備 取6只SD大鼠，用小動(dòng)物專用脫毛膏進(jìn)行腹部脫毛，脫毛后并用生理鹽水洗凈，飼養(yǎng)24 h后，用手術(shù)刀剝離腹部皮膚，分離皮下組織和脂肪，剃毛器再次剔除毛發(fā)，選用無(wú)破損皮膚浸泡于生理鹽水中，置于4 ℃冰箱中保存，備用，24 h內(nèi)使用。

2.7.2 大鼠體外透皮試驗(yàn) 取預(yù)先制備好的離體鼠皮，固定于雙室擴(kuò)散池之間，角質(zhì)層面向供給池，裁剪掉多余面積的鼠皮，使用接收池加滿生理鹽水作為接收液，排空氣泡，平衡30 min后更換接收液，供給池內(nèi)分別加入秋水仙堿乙醇溶液（最終乙醇體積分?jǐn)?shù)為36%）、秋水仙堿-冰片乙醇溶液（最終乙醇體積分?jǐn)?shù)為36%）、未經(jīng)冰片修飾的秋水仙堿醇質(zhì)體（COL-ES）、COL-bES各3份，保證每份中秋水仙堿質(zhì)量濃度一致，每份加至供給池正好被填滿（7 mL）；接收池加入7 mL生理鹽水。用小磁粒不斷攪拌接收液以確保藥物均勻分散，分別于1、3、6、8、12、16、24、48 h 測(cè)定藥物透皮量。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)從接收池取樣1 mL，同時(shí)取出同體積新鮮接收液加入到接收池中進(jìn)行稀釋校正，按照“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算秋水仙堿的累積滲透量（M） [M=[∑][i=1][n]CiV/A，其中n為取樣次數(shù)，Ci（μg/mL）為第i（i=1、3、6、8、12、16、24、48）h時(shí)取樣液的質(zhì)量濃度，V為接受池容積（7 mL），A為透皮擴(kuò)散面積（2.01 cm2）][4，8]和擴(kuò)散速率（J，J=M/t，t為透皮時(shí)間）[9]，M-t曲線見(jiàn)圖5。

2.7.3 皮內(nèi)滯留量的確定 48 h后，取下皮膚用水洗凈，剪下用藥部位，并用75%乙醇棉球擦干皮膚表面，剪碎皮膚，加入10 mL無(wú)水乙醇，超聲提取，經(jīng)0.22 μm的微孔濾膜過(guò)濾后，取續(xù)濾液按“2.5.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定濃度，并計(jì)算總質(zhì)量，計(jì)算單位面積皮內(nèi)的滯留量[4]。相關(guān)經(jīng)皮滲透參數(shù)見(jiàn)表1。

結(jié)果表明，累積滲透量以及單位面積皮內(nèi)滯留量大小順序均為COL-bES>COL-ES>秋水仙堿-冰片乙醇溶液>秋水仙堿乙醇溶液。48 h內(nèi)COL-bES的J是秋水仙堿乙醇溶液的5.14倍，是秋水仙堿-冰片乙醇溶液的1.77倍，是COL-ES的1.26倍。

3 討論

醇質(zhì)體作為一種新型脂質(zhì)類給藥載體，其促進(jìn)經(jīng)皮滲透效果要明顯優(yōu)于其他脂質(zhì)類載體[10-11]。雖然相比于脂質(zhì)體，醇質(zhì)體由于含有高濃度的醇，藥物易泄露[12]，但醇質(zhì)體的包封率大小對(duì)其滲透效果并無(wú)明顯影響。

本試驗(yàn)中使用的超聲注入-探頭超聲法是在既往研究[5，13-17]基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)后所得。前期試驗(yàn)表明，超聲注入所得醇質(zhì)體粒徑要小于磁力攪拌注入法，采用探頭超聲法后在進(jìn)一步降低粒徑的同時(shí)，能夠降低醇質(zhì)體的PDI，使粒徑范圍變窄。筆者有前期研究中篩選了柱溫、檢測(cè)器溫度、進(jìn)樣器溫度和分流比等多個(gè)氣相色譜條件，發(fā)現(xiàn)柱溫對(duì)冰片出峰有明顯的影響。當(dāng)柱溫超過(guò)150 ℃時(shí)，冰片的峰形會(huì)分裂，因此最終選擇了130 ℃的柱溫。在前期研究中發(fā)現(xiàn)，冰片濃度過(guò)高會(huì)影響醇質(zhì)體的穩(wěn)定性，通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)當(dāng)冰片占總體系質(zhì)量的0.2%時(shí)，對(duì)醇質(zhì)體的粒徑和穩(wěn)定性無(wú)明顯影響；同時(shí)有文獻(xiàn)表明[18]，當(dāng)冰片占脂質(zhì)總量的10%左右時(shí)，具有促進(jìn)藥物滲透的效果。因此本研究中冰片占總體系質(zhì)量的0.2%，脂質(zhì)占總體系質(zhì)量的2%。本試驗(yàn)中COL-bES體系內(nèi)的乙醇和冰片都是傳統(tǒng)的經(jīng)皮促滲劑。為確定COL-bES系統(tǒng)的促滲效果，本試驗(yàn)選擇秋水仙堿乙醇溶液和秋水仙堿-冰片乙醇溶液作為對(duì)照，試驗(yàn)證明，在含有相同體積分?jǐn)?shù)乙醇的情況下，醇質(zhì)體的滲透效果要遠(yuǎn)強(qiáng)于乙醇溶液，而冰片修飾的醇質(zhì)體滲透效果要優(yōu)于無(wú)修飾的醇質(zhì)體滲透效果。

綜上，本研究選用冰片來(lái)修飾醇質(zhì)體，具有良好的修飾效果，且能夠有效地促進(jìn)醇質(zhì)體攜帶藥物透入皮膚，有良好的研究前景。

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（收稿日期：2017-08-23 修回日期：2018-01-25）

（編輯：劉明偉）