李菲 王斌 舒斯云 馬林

中圖分類號(hào) R96 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）09-1291-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.34

摘 要 目的：為開(kāi)發(fā)粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的新型臨床靶向藥物，發(fā)掘現(xiàn)有藥物新的臨床應(yīng)用領(lǐng)域提供參考。方法：以“粒細(xì)胞集落刺激因子”“機(jī)制”“臨床藥理”“G-CSF”“Mechanism”“Signal”“Pharmacology”“Pharmacokinetic”“Pharmacodynamic”等為關(guān)鍵詞，組合查詢中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2017年12月的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)G-CSF作用于靶細(xì)胞的分子生物學(xué)機(jī)制及其常用制劑的臨床藥理研究和應(yīng)用進(jìn)展等進(jìn)行綜述。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 167篇，其中有效文獻(xiàn)53篇。G-CSF與其受體結(jié)合后，經(jīng)多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，如Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）、Ras/絲裂原活化蛋白激酶（Ras/MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）等，使細(xì)胞核發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、遷移，抑制炎癥和抗凋亡等。G-CSF的臨床常用制劑有非格司亭、來(lái)格司亭、聚乙二醇非格司亭等，相比于前兩者，聚乙二醇非格司亭在體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)、清除率較低且臨床療效更好，提高了患者依從性。G-CSF主要用于各種原因引起的粒細(xì)胞減少癥，且在帕金森病、心肌梗死、腦卒中、肝衰竭及子宮內(nèi)膜疾病等方面也有新的探索。結(jié)論：有關(guān)G-CSF的分子生物學(xué)機(jī)制研究尚淺，需要深入研究其作用機(jī)制以促進(jìn)開(kāi)發(fā)新的藥物，并且應(yīng)充分發(fā)揮G-CSF長(zhǎng)效制劑的優(yōu)勢(shì)，積極探索其在不同臨床疾病中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 粒細(xì)胞集落刺激因子；常用制劑；作用機(jī)制；臨床藥理；應(yīng)用

粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）從被發(fā)現(xiàn)、提純、命名的更替經(jīng)歷了20余年，在1983年被命名為G-CSF[1]，目前又稱為集落刺激因子3（CSF-3）。除了造血組織，G-CSF還可以由血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等產(chǎn)生。惡性實(shí)體腫瘤如膀胱、胃腸道腫瘤及惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞也能大量分泌G-CSF，使造血干細(xì)胞增殖分化周期縮短、循環(huán)血液的中性粒細(xì)胞水平升高，促進(jìn)細(xì)胞存活和遷移[2-4]。

為更深入地了解G-CSF的作用機(jī)制和藥理性質(zhì)，筆者以“粒細(xì)胞集落刺激因子”“機(jī)制”“臨床藥理”“G-CSF”“Mechanism”“Signal”“Pharmacology”“Pharmacokinetic”“Pharmacodynamic”等為關(guān)鍵詞，組合查詢中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、ScienceDirect、SpringerLink等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2017年12月的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 167篇，其中有效文獻(xiàn)53篇?，F(xiàn)對(duì)G-CSF與粒細(xì)胞集落刺激因子受體（G-CSFR）結(jié)合后在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的具體信號(hào)分子改變，以及G-CSF常用制劑的臨床藥理作用和臨床疾病應(yīng)用進(jìn)行綜述，以了解G-CSF的作用機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新的藥物作用靶點(diǎn)，發(fā)掘現(xiàn)有藥物新的應(yīng)用領(lǐng)域提供參考。

1 G-CSF分子生物學(xué)機(jī)制

G-CSF與G-CSFR結(jié)合后，經(jīng)過(guò)多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，將信號(hào)傳遞至細(xì)胞核內(nèi)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，引起細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)遷移、抑制炎癥和細(xì)胞凋亡等，見(jiàn)圖1。

1.1 G-CSFR結(jié)構(gòu)

G-CSFR是跨膜蛋白，如圖1所示，包括胞外的免疫球蛋白樣（Ig）結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞因子受體同源域（CRH）、3個(gè)纖連蛋白Ⅲ型（FNⅢ）模塊，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由3個(gè)氨基酸序列組成（Box1～3），是信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，其中位于結(jié)構(gòu)域遠(yuǎn)端的Box3含有4個(gè)酪氨酸殘基磷酸化位點(diǎn)，分別是Y704、Y729、Y744、Y764，這些磷酸化位點(diǎn)可以募集很多含Src同源域2（SH2）或磷酸酪氨酸結(jié)合（PTB）結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子，發(fā)揮特定的分裂、分化等作用[5-6]。

1.2 分子通路

G-CSF與G-CSFR結(jié)合后，相鄰的2個(gè)受體-配體二聚物形成四聚體復(fù)合物[5]，引起細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)分子活化，主要激活Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）、Ras/絲裂原活化蛋白激酶（Ras/MAPK）、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）這3條信號(hào)通路。

1.2.1 JAK/STAT通路 細(xì)胞膜上的受體和配體形成四聚體，活化細(xì)胞內(nèi)JAKs激酶家族中的JAK1、JAK2和Tyk2，這些JAKs激酶對(duì)受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域進(jìn)行酪氨酸磷酸化，進(jìn)一步募集含SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白如STATs、細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3（SOCS3）、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2（Grb2）、Src同源區(qū)結(jié)構(gòu)域蛋白C（Shc）、Lyn等，影響胞內(nèi)核基因表達(dá)或線粒體變化，從而改變細(xì)胞分化、增殖、凋亡、遷移或炎癥等過(guò)程[7-8]。其中，STATs家族有STAT1、STAT3、STAT5參與了G-CSF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖或分化，STAT3結(jié)合于受體胞內(nèi)遠(yuǎn)端的酪氨酸位點(diǎn)，在生理和病理狀態(tài)下有不同的活化過(guò)程，細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）抑制劑p27Kip1通過(guò)結(jié)合STAT3發(fā)揮促細(xì)胞分化的功能，STAT1、STAT5結(jié)合并作用于受體胞內(nèi)近端結(jié)構(gòu)域，STAT5在G-CSFR活化后迅速到達(dá)高峰且快速衰減，持續(xù)時(shí)間約30 min，但上下游機(jī)制并不清楚[9-11]。而SOCS蛋白是JAKs/STATs通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，SOCS3的SH2結(jié)構(gòu)域與受體膜遠(yuǎn)端磷酸化的Y729結(jié)合，抑制JAKs酶活性從而降低STATs磷酸化水平，該抑制蛋白在調(diào)控骨髓來(lái)源細(xì)胞的增殖分化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[5，12]。

1.2.2 Ras/MAPK通路 Ras的激活需要完成從非活化GDP結(jié)合狀態(tài)到活化GTP結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)換，完成該轉(zhuǎn)變過(guò)程的鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)換因子包括Ras鳥(niǎo)嘌呤核苷酸釋放蛋白1（RasGRP1）、Sos、Vav等。獨(dú)立生長(zhǎng)因子（Gfi1）是鋅指狀轉(zhuǎn)錄因子，能促進(jìn)RasGRP1表達(dá)，活化Ras，在G-CSF激活的Ras/MAPK通路中發(fā)揮作用[13]。Grb2類似支架蛋白，雖然自身缺乏催化活性，但能結(jié)合很多信號(hào)分子形成復(fù)合物如Sos、Shc、Vav、p90等。Grb2具有不同的結(jié)合模塊，包括N端同源域（PH）、SH3結(jié)合點(diǎn)、SH2結(jié)合點(diǎn)[14]，Grb2借助SH2結(jié)構(gòu)域與pY764結(jié)合，通過(guò)SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)換因子Sos，活化Ras，激活Raf1，使下游的MEK和MAPK發(fā)生磷酸化，誘導(dǎo)基因表達(dá)；Shc也能通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域被pY764募集，在p145的參與下發(fā)生磷酸化活化，再結(jié)合Grb2形成p145/Shc/Grb2復(fù)合物，參與Ras激活過(guò)程；Vav通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域與Grb2結(jié)合并產(chǎn)生協(xié)同作用[15-17]。

1.2.3 PI3K/Akt通路 Lyn是Src激酶家族成員，其磷酸化激活和去磷酸化滅活對(duì)生理狀態(tài)下的信號(hào)傳遞都很重要，Lyn的自身磷酸化位點(diǎn)在Tyr396，去磷酸化作用主要由酪氨酸磷酸酶Shp2來(lái)完成。在G-CSF刺激下Grb2與受體pY764結(jié)合，調(diào)節(jié)蛋白Gab2（Grb2-associated binder 2）是Grb2的結(jié)合蛋白，Gab2利用SH3結(jié)構(gòu)域與Grb2結(jié)合并發(fā)生磷酸化，Gab2再募集Shp2，幫助Lyn完成自身磷酸化和去磷酸化功能，引起下游PI3K/PDK/Akt通路激活，發(fā)生信號(hào)傳導(dǎo)作用[15]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，G-CSF可能通過(guò)PI3K/Akt下游通路的糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）沉默表達(dá)來(lái)減少新生小鼠急性期缺血缺氧后的神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡和血腦屏障損傷[18-19]。

2 常用制劑的臨床藥理研究

G-CSF的臨床藥劑多樣，包括非糖基化甲硫氨?；亟M人G-CSF（r-MetHuG-CSF）如非格司亭（Filgrastim）、糖基化G-CSF如來(lái)格司亭（Lenograstim）、聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）如聚乙二醇非格司亭（Pegfilgrastim）、G-CSF的突變基因產(chǎn)物如那托司亭（Nartograstim）以及各種復(fù)合蛋白產(chǎn)物等。下面將主要闡述G-CSF常用制劑的藥理作用和治療效果。

2.1 非糖基化G-CSF

隨著基因工程技術(shù)發(fā)展，研究者利用大腸桿菌的重組基因技術(shù)研發(fā)出無(wú)糖基鏈的rhG-CSF，最著名的是美國(guó)Amgen公司研制的非格司亭（Filgrastim），1991年上市后很快廣泛應(yīng)用于各種腫瘤化療后或移植后粒細(xì)胞減少的患者，如急性髓系白血病、淋巴瘤、肉瘤等，也可用于先天性或獲得性中性粒細(xì)胞減少癥，加快粒細(xì)胞恢復(fù)和重建[20]。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了118例化療后或自體移植后的患者，比較皮下注射和靜脈注射非格司亭的不同給藥方式。雖然結(jié)果顯示2種給藥方式在臨床療效、生存質(zhì)量和不良反應(yīng)方面均無(wú)明顯差異，但皮下注射組中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間短于靜脈注射組[21]，可能是因?yàn)槠は伦⑸鋾r(shí)藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間更長(zhǎng)。由此看來(lái)，對(duì)于血小板正常的粒細(xì)胞減少患者，皮下注射或?yàn)槭走x，但為明確這兩種給藥方式的利弊，尚需更大樣本的多中心試驗(yàn)來(lái)確證。研究表明，非格司亭皮下注射時(shí)可能通過(guò)零級(jí)和一級(jí)吸收并存的方式進(jìn)入人或動(dòng)物體內(nèi)，其中約60%經(jīng)淋巴系統(tǒng)的零級(jí)吸收，用藥后4～12 h到達(dá)血液濃度高峰，半衰期3～8 h。粒細(xì)胞減少的生物模型及腎切除動(dòng)物模型均證實(shí)了該藥物的一級(jí)清除主要依賴于中性粒細(xì)胞表面的受體和雙腎，當(dāng)靶受體飽和或中性粒細(xì)胞數(shù)目急劇減少時(shí)腎清除發(fā)揮重要作用[22]。非格司亭的療效和劑量并非正相關(guān)，臨床上對(duì)化療后中性粒細(xì)胞減少的成人或兒童的藥物用量多在5～15 μg/（kg·d），而藥物劑量過(guò)高[大于20 μg/（kg·d）]可能對(duì)粒細(xì)胞減少患者產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用。對(duì)脂肪移植后的小鼠模型使用高劑量[100 μg/（kg·d）]G-CSF會(huì)延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)并引起嚴(yán)重的纖維粘連，所以不少研究認(rèn)為應(yīng)當(dāng)根據(jù)白細(xì)胞的數(shù)值來(lái)調(diào)整藥物劑量[23-24]。臨床數(shù)據(jù)表明，G-CSF引起的常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨痛、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、肌肉疼痛等[25]。非格司亭作為大腸桿菌來(lái)源的非糖基化rhG-CSF，在臨床上應(yīng)用的時(shí)間較久，此外還有很多非格司亭類似物，其中Nivestim、XM02、Zarzio（又稱EP2006）已獲批進(jìn)入歐洲市場(chǎng)。大量臨床試驗(yàn)證明非格司亭類似物的藥效或不良反應(yīng)與非格司亭相比無(wú)顯著差異[26-27]，其他如FSK0808、BK0023、EP2006、GP02等非格司亭類似物也已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，有望為患者提供更多的用藥選擇[28-30]。

2.2 糖基化G-CSF

來(lái)格司亭（Lenograstim）是來(lái)源于中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞的rhG-CSF，于1993年利用基因工程技術(shù)制備出來(lái)，在蘇氨酸133位點(diǎn)上有一條糖基鏈。來(lái)格司亭在藥物劑量、給藥方式、給藥時(shí)間等方面均與非格司亭相似，且對(duì)比兩者在改善化療后中性粒細(xì)胞減少及動(dòng)員自體外周血干細(xì)胞的療效，結(jié)果差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20，31]。

2.3 聚乙二醇化G-CSF

聚乙二醇是中性、親水、惰性的多聚物分子，隨著G-CSF結(jié)合的聚乙二醇分子數(shù)目增多，形成的復(fù)合物在體內(nèi)半衰期增加，酶降解、腎清除率和免疫原性降低，但分子量過(guò)大會(huì)影響藥物的體外活性和吸收效率。聚乙二醇非格司亭（Pegfilgrastim）在2002年進(jìn)入市場(chǎng)，由20 kDa聚乙二醇分子和非格司亭的蛋氨酸殘基N端共價(jià)結(jié)合而成，該藥物的體外試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其藥效損失少，而體內(nèi)試驗(yàn)表明親和力及活性明顯增強(qiáng)[32]。該藥目前作為一種長(zhǎng)效制劑在臨床應(yīng)用甚廣，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明，單次劑量100 μg/kg或固定劑量6 mg的聚乙二醇非格司亭與5 μg/（kg·d）的非格司亭比較，雖然升高白細(xì)胞的效應(yīng)和安全性相當(dāng)，但聚乙二醇非格司亭組體內(nèi)藥物濃度維持時(shí)間更長(zhǎng)，每化療周期僅需一次注射，增加了患者依從性，且不良反應(yīng)甚至低于非格司亭組[33-34]。盡管聚乙二醇非格司亭的依從性和安全性已受到認(rèn)可，但在給藥時(shí)間方面，一項(xiàng)關(guān)于健康大鼠和粒細(xì)胞減少大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇非格司亭的最佳給藥時(shí)間是在化療后48 h而不是化療后2 h或24 h[35]。最新一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化療后第3天注射一次30、60、100、200 μg/kg聚乙二醇非格司亭，相比于化療后第3天和第5天分別注射半量藥物，后者對(duì)3級(jí)嗜中性白血球減少癥患者的療效更好。60 μg/kg或100 μg/kg單次注射，30 μg/kg分2次注射都是推薦用法，但需要進(jìn)行下一步Ⅱ期臨床試驗(yàn)[36]。除聚乙二醇非格司亭外，其他聚乙二醇化的類似藥物有Lipegfilgrastim、Pegteograstim、ANF-RHOTM等。一項(xiàng)納入1 000例乳腺癌患者的研究比較了Lipegfilgrastim和聚乙二醇非格司亭的成本效益，發(fā)現(xiàn)前者更具備優(yōu)勢(shì)[37]；Pegteograstim的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Pegteograstim組和聚乙二醇非格司亭對(duì)照組均采用6 mg單劑量注射，結(jié)果表明Pegteograstim組中性粒細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)更迅速[38]；另外新型藥物ANF-RHOTM也已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)[39]。

2.4 其他

除以上幾類制劑外，為了能在維持藥效的前提下延長(zhǎng)G-CSF的半衰期和體內(nèi)作用時(shí)間，科研工作者們不斷嘗試新的方法，例如研制基因突變蛋白、融合蛋白、結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白、納米絡(luò)合蛋白等方法。

那托司亭又稱KW-2228，是將G-CSF分子鏈N端的5個(gè)氨基酸替換，利用大腸埃希菌基因工程技術(shù)合成的突變基因產(chǎn)物，該藥物提高了G-CSF的體內(nèi)活性和穩(wěn)定性，也降低了清除率。1993年日本對(duì)粒細(xì)胞減少癥的患兒進(jìn)行了該藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[40]。目前主要在日本用于預(yù)防化療后并發(fā)癥，如粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。

Balugrastim是rhG-CSF與人白蛋白（HSA）的基因融合蛋白產(chǎn)物，薈萃分析統(tǒng)計(jì)顯示該藥對(duì)化療患者的臨床療效和不良反應(yīng)與聚乙二醇非格司亭相比無(wú)明顯差異[41]。還有GW003作為rhG-CSF/HSA的基因重組蛋白，也已經(jīng)順利完成以食蟹猴為模型的臨床前試驗(yàn)[42]。

將二硫環(huán)肽、轉(zhuǎn)鐵蛋白和重組G-CSF連接制成的融合蛋白產(chǎn)物G-C-T，體外試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)試驗(yàn)證明復(fù)合蛋白中的二硫鍵可自行裂解并釋放G-CSF，充分發(fā)揮體內(nèi)生物活性，該制劑的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性有待行下一步臨床前試驗(yàn)，但作為首個(gè)利用可降解二硫鍵來(lái)連接重組融合蛋白的制藥方法，值得深入和擴(kuò)大研究[43]。

區(qū)別于普通的聚乙二醇共價(jià)結(jié)合方法，將聚乙二醇膽烷和rhG-CSF通過(guò)生物結(jié)合的方式形成超分子納米復(fù)合材料，該納米絡(luò)合蛋白在藥效方面與聚乙二醇非格司亭相當(dāng)[44]。綜上所述，這些不同的新型制法為G-CSF的多樣制造工藝提供了更開(kāi)闊的思路。

3 常用制劑的臨床應(yīng)用

長(zhǎng)期以來(lái)，G-CSF主要用于治療各種原因引起的粒細(xì)胞減少癥。除此之外，G-CSF在其他疾病領(lǐng)域如帕金森病、心肌梗死、腦卒中、肝衰竭及子宮內(nèi)膜疾病等方面也有新的嘗試。

3.1 粒細(xì)胞減少癥

G-CSF因其顯著的促成熟粒細(xì)胞生成作用，廣泛應(yīng)用于腫瘤放化療后、血液病移植后、先天或后天粒細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少所致重癥感染等。但不同類型的腫瘤患者應(yīng)使用不同的化療方案，故針對(duì)性地制定符合國(guó)情的G-CSF的藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，能夠更好地規(guī)范治療[45]。

3.2 帕金森病

G-CSF可能通過(guò)抗凋亡機(jī)制減少細(xì)胞死亡，保護(hù)多巴胺神經(jīng)元。最近一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入4例早期帕金森病的男性患者，每個(gè)療程皮下注射3.3 μg/（kg·d）的低劑量非格司亭連續(xù)5 d，完成6個(gè)療程并隨訪2年，發(fā)現(xiàn)給藥后能減緩疾病的惡化進(jìn)程[46]，作為首個(gè)關(guān)于G-CSF治療帕金森病的臨床初步研究，試驗(yàn)結(jié)果揭示了該藥物對(duì)于治療帕金森病的價(jià)值。

3.3 心肌梗死

G-CSF的臨床制劑從20世紀(jì)初開(kāi)始用于治療心肌梗死患者，但其臨床療效褒貶不一。2008年一篇納入10項(xiàng)研究共445例患者的薈萃分析認(rèn)為G-CSF用于急性心梗后再灌注的患者并不具有明顯益處[47]；2015年開(kāi)展了一項(xiàng)納入1 530例心肌梗死患者的多中心前瞻性Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較非格司亭聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的試驗(yàn)組與單用標(biāo)準(zhǔn)治療的對(duì)照組的不同臨床結(jié)局，有望為心肌梗死患者的治療方向提供更多的指導(dǎo)依據(jù)[48]。

3.4 腦卒中

對(duì)腦卒中患者而言，G-CSF的臨床療效也并不十分顯著。一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑對(duì)照組比較，非格司亭組的梗死灶擴(kuò)大趨勢(shì)有所減緩，但并未改善缺血性腦卒中患者的病死率或30 d梗死灶大小[49]。一項(xiàng)納入14篇研究共1 037例腦卒中患者的薈萃分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，使用G-CSF累積劑量1～135 μg/（kg·d）的試驗(yàn)組與安慰劑組比較，病死率、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分和不良反應(yīng)均無(wú)明顯組間差異，僅日常生活能力量表（Barthel Index）評(píng)分稍有改善[50]，但該項(xiàng)分析并未對(duì)缺血性腦卒中和出血性腦卒中患者做進(jìn)一步的亞組分析，G-CSF對(duì)不同亞型、不同病程的腦卒中患者是否具有療效差異尚未可知，需要再深入研究。

3.5 肝臟疾病

G-CSF能促使骨髓干細(xì)胞遷移入肝，改善肝微環(huán)境，使局部肝組織修復(fù)重建。對(duì)慢加急性肝衰竭患者進(jìn)行回顧性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，相較于對(duì)照組，G-CSF治療組的短期生存率提高約20%～40%，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[51]。對(duì)于嚴(yán)重酒精性肝炎患者，G-CSF聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的試驗(yàn)組和單用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的對(duì)照組比較，試驗(yàn)組肝功能指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善，且90 d生存率顯著高于對(duì)照組（78.3% vs. 30.4%；P=0.001）[52]。

3.6 子宮內(nèi)膜疾病

G-CSF具有促進(jìn)卵細(xì)胞成熟、胚胎種植、滋養(yǎng)細(xì)胞遷移和侵襲以及調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性等功效，能夠增加體外受精的著床成功率，且未發(fā)現(xiàn)有明顯并發(fā)癥，但藥物適應(yīng)證、最佳劑量、治療時(shí)間，以及是否能減少子癇前期或早產(chǎn)的發(fā)生率等問(wèn)題仍需更多研究[53]。

4 結(jié)語(yǔ)

G-CSF從發(fā)現(xiàn)至今約半個(gè)世紀(jì)，但該蛋白分子對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚，繼續(xù)深入研究和明確其相關(guān)分子機(jī)制有助于開(kāi)發(fā)新的臨床靶向藥物。上述G-CSF的臨床制劑分類多樣且藥理特性不一，長(zhǎng)效制劑因其藥效穩(wěn)定、依從性強(qiáng)而優(yōu)勢(shì)明顯，利用現(xiàn)代制藥工藝進(jìn)一步開(kāi)發(fā)低成本的長(zhǎng)效人工藥物，簡(jiǎn)化給藥方式，是今后制藥產(chǎn)業(yè)努力的方向。另外，G-CSF較高的安全性受到普遍肯定，臨床應(yīng)用方面，雖然目前對(duì)其用于缺血缺氧性疾病如心肌梗死、腦卒中等成人患者的治療效果尚有爭(zhēng)議，但很多新生鼠缺血缺氧的動(dòng)物試驗(yàn)研究提示該藥具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，且兒童的神經(jīng)再生及造血能力強(qiáng)于成年患者，故G-CSF在新生兒缺血缺氧性腦損傷等疾病治療方面仍有廣泛應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2017-12-30 修回日期：2018-03-02）

（編輯：余慶華）