玄紅運 王彩麗

【摘要】炎癥小體是細胞質(zhì)中的一種復雜的蛋白，被認為是各種自身免疫疾病的調(diào)節(jié)因子。它可以誘導細胞活化、細胞因子及炎癥介質(zhì)釋放，引起炎癥反應，對固有免疫系統(tǒng)免疫功能的發(fā)揮具有重要的作用。近年研究表明，無論是在慢性腎臟病還是急性腎臟病的發(fā)病過程中，炎癥小體NOD樣受體蛋白3（NLRP3）均發(fā)揮重要作用。該文綜述了炎癥小體NLRP3與腎臟疾病作用的研究進展，給以NLRP3為靶點治療各種腎臟疾病帶來新的治療思路。

【關(guān)鍵詞】炎癥小體；NOD樣受體蛋白3；腎臟疾病

Research progress in NLRP3 inflammasome and kidney diseasesXuan Hongyun， Wang Caili The First Affiliated Hospital of Baotou Medical College，Inner Mongolia University of Science and Technology，Baotou 014010，China

Corresponding author， Wang Caili， Email：wangcaili213@163com

【Abstract】Inflammasome is a complex protein in the cytoplasm， which is considered as a regulator of various autoimmune diseases It can induce cell activation， the release of cytokines and inflammatory mediators and cause inflammatory response， which plays a pivotal role in the innate immune system Recent research demonstrates that Nodlike receptor protein 3 （NLRP3） inflammasome plays a vital role in the pathogenesis of chronic and acute kidney diseases In this article， research progress in NLRP3 inflammasome and kidney diseases was reviewed， providing novel therapeutic idea for the treatment of various kidney diseases using NLRP3 as a target

【Key words】Inflammasome； Nodlike receptor protein 3； Kidney disease

固有免疫作為宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防線，在抗感染免疫中發(fā)揮極為重要的作用。它可以通過胞膜和胞漿的模式識別受體（PRR）識別各種感染性及非感染性的刺激，包括病原相關(guān)分子模式（PAMP）和危險相關(guān)分子模式（DAMP），進而激活下游信號通路，啟動機體的免疫反應。目前已發(fā)現(xiàn)4類PRR，分別為Toll樣受體（TLR）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NOD）樣受體（NLR）、視黃酸誘導基因1樣受體、C型凝集素樣受體。目前研究發(fā)現(xiàn)，NLR是一種細胞內(nèi)PRR，是細胞內(nèi)一種感應分子，大多數(shù)炎癥小體均含有NLR結(jié)構(gòu)，如NLR蛋白1（NLRP1）、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP12、NLRC4，當細胞受到刺激并且NLR識別受體后可以形成炎癥小體。

一、炎癥小體NLRP3的結(jié)構(gòu)

NLRP3由3種結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，中間部分是核苷酸結(jié)合寡聚化區(qū)域（NACHT），主要在激活過程中介導自身寡聚化，C端是富含亮氨酸結(jié)構(gòu)域（LRR），介導自身調(diào)控和識別PAMP或DAMP，N端是效應結(jié)構(gòu)域，其中NLRP含有熱蛋白結(jié)構(gòu)域（PYD），而NLRC4含有半胱天冬酶補充結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域（CARD），主要介導蛋白之間的相互作用[1]。NLRP3炎癥小體是最具代表性的。NLRP3炎癥小體是一組多蛋白組成的分子，由NLRP3、凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）和半胱天冬酶前體1（proCaspase1）組成的多蛋白復合體。當受到刺激后，NLRP3 N末端PYD結(jié)構(gòu)域與ASC的PYD結(jié)構(gòu)域相互作用，從而促進proCaspase1的募集和活化，使無活性的proCaspase1轉(zhuǎn)變成有活性的Caspase1，Caspase1一旦激活可在細胞質(zhì)中切割促炎細胞因子ProIL1β和ProIL18使其成熟并釋放到胞外[2]。

二、炎癥小體NLRP3的活化與調(diào)控

炎癥小體能感受胞質(zhì)內(nèi)多種微生物產(chǎn)物和代謝性應激。NLRP3炎癥小體通過識別PAMP（細菌、病毒、細菌核酸殘基、脂多糖等）和DAMP（ATP、活性氧、尿酸鹽結(jié)晶、高糖、雙糖鏈蛋白聚糖等）等受體，經(jīng)過一系列信號通路激活。炎癥小體的活化需要啟動和激活2種信號來產(chǎn)生。第1種信號為啟動信號，在啟動過程中來自細胞膜上的TLR、TNF或IL1R識別PAMP、DAMP等刺激信號，通過TLR2/MyD88/NFκB通路誘導proIL1β、proIL18的轉(zhuǎn)錄和翻譯[23]。第2種信號為激活信號，起到NLRP3炎癥小體的組裝及炎癥因子成熟的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體通過P2X7R通道鉀流出、活性氧簇和溶酶體破壞模式激活。通過啟動和激活信號通路，使游離的NLRP3變成具有生物學活性的物質(zhì)，進而發(fā)揮其生物學活性。另有研究顯示，NLRP3炎癥小體激活與線粒體功能障礙以及鈣離子通道、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應激有關(guān)[4]。此外，腎臟中的NLRP3還可通過非經(jīng)典途徑，如通過轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）信號傳導，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和纖維化發(fā)揮作用[5]。

炎癥小體NLRP3存在嚴密調(diào)控，如微小RNA 223通過與NLRP3 mRNA的3非翻譯區(qū)結(jié)合而發(fā)揮對NLRP3基因表達的控制，從而將其靶向降解。Ⅰ型IFN可以通過2種不同的方式抑制NLRP3炎癥小體，其中一種影響啟動，而另一種影響激活[2]。Yang等[6]報道，孤兒核受體小異二聚體伴侶通過與NLRP3競爭結(jié)合ASC，從而負調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體。

三、腎臟炎癥小體NLRP3相關(guān)基因的表達

腎臟炎癥反應是對感染性或非感染性激活物產(chǎn)生的免疫應答。先前研究表明，炎癥小體相關(guān)分子mRNA可以在人類及小鼠腎臟中表達。有研究顯示，腎小球足細胞可以表達NLRP3、ASC、Caspase1[7]。也有研究顯示，腎小管上皮細胞可以表達NLRP3和炎癥小體成分ASC和Caspase1[5]。Lichtnekert等[8]觀察到腎組織中的樹突狀細胞等免疫細胞可以表達NLRP3所有成分，單獨的腎小球細胞不能活化Caspase1和分泌成熟的IL1β，表明腎臟中非免疫細胞不能誘導炎癥信號，而免疫細胞是可以誘導的。目前的研究對于腎臟中具體哪種細胞表達功能性炎癥小體尚不清楚，仍需要進一步的研究證實。

四、炎癥小體NLRP3與腎臟疾病

1炎癥小體NLRP3與慢性腎臟病（CKD）

炎癥反應促進了CKD的發(fā)展，通過激活NLRP3ASCCaspase1軸誘導和分泌炎癥細胞因子，如IL1β和IL18等，這些因子在CKD發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。無論是在腎小球細胞、腎小管細胞和腎間質(zhì)中，還是在浸潤的炎癥細胞中，NLRP3均參與了腎臟病的發(fā)生和發(fā)展。在SLE模型小鼠的足細胞中可觀察到NLRP3炎癥小體被激活，腎組織損害和足細胞足突破壞，同時出現(xiàn)了蛋白尿[9]。在糖尿病腎病小鼠腎小球內(nèi)皮細胞和足細胞中可見NLRP3、Caspase1明顯表達，當敲除小鼠NLRP3或Caspase1時，小鼠尿蛋白量明顯減少[10]。NLRP3敲除的小鼠明顯減輕了高同型半胱氨酸誘導的足細胞損傷和延緩腎小球硬化癥的發(fā)展[7]。炎癥小體NLRP3還參與了腎間質(zhì)損傷，Ikeda等[11]在白蛋白負荷誘導的腎小管間質(zhì)損傷小鼠中發(fā)現(xiàn)NLRP3、ASC、Caspase1表達增加，成熟IL1β的分泌增多，腎小管間質(zhì)損傷加重。通過單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）誘導腎小管間質(zhì)炎癥模型中，NLRP3敲除小鼠相比野生型小鼠腎小管損傷和間質(zhì)纖維化明顯減少[12]。在白蛋白負荷誘導的小鼠腎小管損傷模型中觀察到NLRP3、Caspase1、炎癥細胞因子級聯(lián)激活，細胞凋亡和細胞表型轉(zhuǎn)變，同時出現(xiàn)了嚴重的管狀結(jié)構(gòu)損傷和腎小管細胞凋亡[13]。這說明了NLRP3也參與了腎小管損傷。高尿酸血癥是心血管和腎臟疾病的重要危險因素，在體外用尿酸刺激人近端腎小管上皮細胞時，顯著增加了NLRP3的表達和IL1β的活化[14]。同樣在體外高糖刺激人腎小球系膜細胞時，NLRP3、Caspase1、IL1β的表達呈時間依賴性增加[15]。

除了在動物實驗和體外研究，NLRP3炎癥小體在人腎臟病發(fā)生、發(fā)展中也起重要作用。包括IgA腎病、狼瘡腎炎、微小病變、高血壓腎損害和繼發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化癥的人類腎臟組織中，均可檢測到NLRP3 mRNA的表達較正常組織明顯增加，并且與腎功能呈正相關(guān)，表明NLRP3可能參與CKD發(fā)病機制[12]。在狼瘡腎炎患者腎小球足細胞中檢測到了NLRP3的表達，同時尿蛋白也增加，表明NLRP3的激活與足細胞損傷和蛋白尿的形成有關(guān)[9]。在系膜增生性腎小球腎炎患者腎小管上皮細胞中發(fā)現(xiàn)NLRP3、Caspase1、IL1β和IL18的表達分泌明顯增多，腎小管上皮細胞變性，管腔萎縮，炎性細胞浸潤。并且腎間質(zhì)內(nèi)炎性細胞也表達上述因子[16]。Granata等[17]在接受血液透析的CKD患者外周血單核細胞中檢測到NLRP3炎癥小體組分和促炎細胞因子的基因表達增加，Caspase1、成熟IL1β和IL18的蛋白表達水平均高于健康對照組，這說明了NLPR3ASCCaspase1軸參與了腎臟病的發(fā)生與發(fā)展。

Lichtnekert等[8]研究顯示，在抗腎小球基底膜新月體腎炎模型中，內(nèi)源性腎小球細胞不能通過NLPR3ASCCaspase1軸誘導腎小球腎炎，而存在于腎小管間質(zhì)的腎樹突狀細胞能夠激活NLRP3Caspase1軸分泌成熟的IL1β。表明該過程獨立于NLRP3炎癥小體，也不依賴ASC介導的Caspase1激活。另一項研究顯示，在腎毒性血清腎炎模型中，敲除小鼠NLRP3和ASC基因，腎小球損傷和相關(guān)的炎癥反應比野生型減弱。在ASC敲除小鼠中觀察到活性IL1β的分泌減少，而在NLRP3敲除小鼠中沒有觀察到改變，表明NLRP3在自體腎毒性血清腎炎中的非典型促炎作用。這可能與腎小球腎炎期間以NLRP3介導的方式釋放腎小球炎癥蛋白高遷移率族蛋白1（HMGB1）相關(guān)[18]。因此，NLRP3對腎臟疾病作用的復雜性。

2炎癥小體NLRP3與急性腎損傷（AKI）

在AKI中，NLRP3炎癥小體的作用也不盡相同。在缺血再灌注腎損傷（IRI）小鼠中，腎小管上皮細胞NLRP3表達明顯增加，腎小管上皮細胞出現(xiàn)壞死，刷狀緣脫落，管狀擴張，肌酐、尿素氮和尿蛋白排泄增加，說明腎上皮細胞中的NLRP3炎癥小體在IRI誘導的腎損傷中起關(guān)鍵作用[19]。NLRP3炎癥小體也參與了造影劑及橫紋肌溶解引起的AKI，沉默NLRP3后改善了腎小管上皮細胞變性、凋亡及炎細胞的浸潤[2021]。Cao等[22]研究顯示，在膿毒癥誘導的AKI模型中，腎臟組織中NLRP3、ASC和Caspase1的表達增加，中性粒細胞浸潤明顯增高，同時出現(xiàn)了血清肌酐升高，NLRP3的敲除逆轉(zhuǎn)了嗜中性粒細胞的浸潤和肌酐增高。在人類急性腎病如新月體腎小球腎炎和急性腎小管壞死腎組織中也檢測到NLRP3的明顯表達[12]。

然而在Iyer等[23]建立的IRI模型中，NLRP3敲除小鼠的Caspase1活性降低，IL18和IL1β減少，而ASC缺陷的小鼠對AKI無明顯的影響，可能有NLRP3炎癥小體不依賴于ASC及Caspase1的其他作用。Kim等[24]的研究證明NLRP3敲除的小鼠可以抵抗IRI引起的AKI，而在NLRP3敲除后順鉑誘導的小鼠AKI中Caspase1活性并未出現(xiàn)降低，反而出現(xiàn)Caspase1活性增加，并且腎小管壞死、腎小管細胞凋亡、血尿素氮和血清肌酐均無下降，表明NLRP3可能對順鉑誘導的AKI影響較小，而NLRP1、ASC在順鉑誘導的AKI中增加，可能NLRP1在順鉑誘導的AKI中起作用。可見NLRP3在AKI中表現(xiàn)出不同的作用。

3線粒體及炎癥小體NLRP3與腎臟疾病

越來越多的研究表明，線粒體功能障礙與炎癥小體NLRP3有關(guān)。研究顯示，線粒體衍生的活性氧簇是NLRP3活化所需的，同時線粒體自噬又可以抑制NLRP3炎癥小體的活化[4，2526]。在白蛋白誘導腎小管損傷模型及IRI中均可觀察到線粒體功能障礙，大量活性氧簇產(chǎn)生激活NLRP3炎癥小體，同時出現(xiàn)了嚴重的管狀結(jié)構(gòu)損傷和腎小管細胞凋亡，表明線粒體功能障礙NLRP3炎癥軸在腎小管損傷發(fā)病機制中具有潛在作用[13，19]。另有研究顯示，高尿酸刺激可以引起線粒體產(chǎn)生過量活性氧簇，進而觸發(fā)NLRP3炎癥小體激活，引起腎小管炎癥，細胞浸潤和腎間質(zhì)纖維化[27]。Granata等[17]也報道，在接受血液透析的CKD患者中，線粒體活性氧簇水平高于健康對照組，同時在CKD患者外周血單核細胞中發(fā)現(xiàn)NLRP3定位于線粒體共定位。也有研究顯示硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）結(jié)合NLRP3是高半胱氨酸血癥誘導的NLRP3炎癥小體形成和激活以及隨后的腎小球損傷所必需的關(guān)鍵信號機制。TXNIPNLRP3相互作用介導IRI過程中ROS誘導的NLRP3炎癥小體激活，TXNIP siRNA顯著抑制NLRP3炎癥小體活化[19]。尿酸刺激產(chǎn)生的過量ROS影響TXNIP活性并促使TXNIP與NLRP3結(jié)合，進一步觸發(fā)NLRP3炎癥小體，通過NLRP3ASCCaspase1軸釋放炎癥因子并引發(fā)腎臟炎癥反應[2729]?？梢奛LRP3炎癥小體活化及作用的復雜性，確切的過程仍然不清楚，需要進一步研究探明。

五、小結(jié)

炎癥小體NLRP3參與了腎臟炎癥反應，同時NLRP3的非經(jīng)典作用可能對腎臟損傷有重要影響，NLRP3在腎臟疾病的病理生理中扮演了極其重要的角色。盡管關(guān)于NLRP3的研究已經(jīng)取得了很大進展，但是仍有許多問題亟待解決，如炎癥小體與其他信號通路之間的相互關(guān)系，以及其在炎性反應疾病中的具體作用機制等。目前關(guān)于腎臟疾病中炎癥小體的研究仍然有限，NLRP3在腎臟病領(lǐng)域中的研究仍有很大的空間。

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