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冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(CHD)已成為臨床常見的心血管疾病，由于其發(fā)病率和死亡率均很高，日益受到臨床的重視。穩(wěn)定型心絞痛嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量。養(yǎng)心氏片作為治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的一種中成藥，已經(jīng)長期應(yīng)用于臨床治療[1-2]。本試驗(yàn)通過隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照的方法評(píng)價(jià)養(yǎng)心氏片治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 采用隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照的試驗(yàn)方法，評(píng)價(jià)養(yǎng)心氏片治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及安全性。按照入選標(biāo)準(zhǔn)選擇60例病人，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各30例，均進(jìn)行為期8周的臨床觀察。試驗(yàn)組給予基礎(chǔ)用藥+養(yǎng)心氏片治療，對(duì)照組給予基礎(chǔ)用藥+養(yǎng)心氏片模擬安慰劑(淀粉片)治療。在治療期前有為期1周的導(dǎo)入期，兩組病人均應(yīng)用基礎(chǔ)用藥+養(yǎng)心氏片模擬安慰劑治療。對(duì)兩組用藥前后的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2 病例選擇

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 符合嚴(yán)格的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往有心肌梗死半年以上病史；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后半年以上；搭橋手術(shù)半年以上；冠狀動(dòng)脈造影顯示證明有器質(zhì)性冠狀動(dòng)脈病變，即至少有一支冠狀動(dòng)脈狹窄超過75%；CT血管造影(CTA)至少一支冠狀動(dòng)脈狹窄超過75%。符合穩(wěn)定型勞累型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)和加拿大冠狀動(dòng)脈鈣化積分(CCS)分級(jí)Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)。心電圖平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(ETT)陽性。年齡40歲～70歲。受試者簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)檢查證實(shí)為合并其他心臟疾病，包括肺源性心臟病、心肌病、瓣膜病、心包疾病、先天性心臟病等病人。合并Ⅲ級(jí)高血壓、心肺功能不全、心律失常(快心室率心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、傳導(dǎo)阻滯及陣發(fā)性室性心動(dòng)過速等)病人[3]。合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病病人，精神疾病病人。過敏體質(zhì)者及對(duì)該藥成分過敏者。在試驗(yàn)期間(9周內(nèi))有進(jìn)行搭橋試驗(yàn)傾向的病人和參加其他臨床試驗(yàn)病人。具有妊娠可能性的女性、孕婦及哺乳期婦女。肢體運(yùn)動(dòng)功能異常，不適于ETT檢查的病人。

1.2.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者；試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重合并疾病者；違反研究方案，納入后未曾用藥者(如依從性差)；受試者要求中止試驗(yàn)者；失訪或受試者未按時(shí)來院復(fù)診。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 病例來源及分組 入選2011年—2013年門診及住院病人，依照嚴(yán)格的試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)篩選。按照入選順序編號(hào)1～60，按1∶1比例隨機(jī)分為兩組，每組31例。

1.3.2 用藥方案 本試驗(yàn)遵循隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究方法，根據(jù)隨機(jī)表分配給每個(gè)試驗(yàn)對(duì)象藥品。研究人員、發(fā)藥人員及統(tǒng)計(jì)人員各自獨(dú)立。試驗(yàn)分兩個(gè)階段進(jìn)行。

第一階段：導(dǎo)入期，為期1周。導(dǎo)入期兩組均采用基礎(chǔ)治療+養(yǎng)心氏片模擬安慰劑。安慰劑為與養(yǎng)心氏片外觀、規(guī)格、包裝均相同的淀粉片。

第二階段：治療期，為期8周。治療期為基礎(chǔ)治療+雙盲試驗(yàn)，即除基礎(chǔ)治療外，試驗(yàn)組加服養(yǎng)心氏片，對(duì)照組加服養(yǎng)心氏片模擬安慰劑。試驗(yàn)期間全部試驗(yàn)對(duì)象均停用類似養(yǎng)心氏片的具有活血化瘀功效的中藥。

1.3.3 試驗(yàn)方案 嚴(yán)格按照入選標(biāo)準(zhǔn)篩選病例，入選病例在試驗(yàn)過程中安排4次隨訪：第一次隨訪安排在導(dǎo)入期(-1周)，對(duì)試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行問診、體格檢查、常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖、心臟超聲及ETT等檢查，簽署知情同意書，規(guī)范基礎(chǔ)用藥，按照入選順序給試驗(yàn)對(duì)象分配一個(gè)藥物編號(hào)，發(fā)給導(dǎo)入期藥物；第二次隨訪安排在試驗(yàn)對(duì)象結(jié)束導(dǎo)入期時(shí)(0周)，對(duì)試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行問診、體格檢查、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、ETT及血、尿常規(guī)等檢查。按照隨機(jī)數(shù)字表給試驗(yàn)對(duì)象分配治療期藥物。第三、四次隨訪安排在試驗(yàn)對(duì)象服藥第4周末(4周)及第8周末(8周)，進(jìn)行問診、體格檢查、24 h動(dòng)態(tài)心電圖及ETT等檢查，記錄不良事件。試驗(yàn)對(duì)象在每次隨訪中均填寫西雅圖量表。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 藥物療效指標(biāo)

1.4.1.1 主要療效指標(biāo) 即ETT的綜合指標(biāo)改善情況，比較兩組ETT的總有效率。顯效：ETT結(jié)果由陽性轉(zhuǎn)為陰性，或運(yùn)動(dòng)耐量上升2級(jí)；有效：ETT中缺血性ST段下移在治療期用藥后好轉(zhuǎn)，但仍未正常，或運(yùn)動(dòng)耐量上升1級(jí)；無效：ETT結(jié)果與治療前基本相同；加重：ETT中出現(xiàn)ST段下移且較治療前下移幅度≥0.5 mm，或運(yùn)動(dòng)耐量下降1級(jí)。

比較兩組ETT的運(yùn)動(dòng)總持續(xù)時(shí)間(total exercise duration，TED)。判定指標(biāo)為試驗(yàn)對(duì)象用藥前后TED的差值。計(jì)算公式為TED變化=用藥前TED-用藥后TED。比較兩組ETT中出現(xiàn)ST段下移0.1 mV的病例數(shù)。

1.4.1.2 次要療效指標(biāo) 比較兩組24 h動(dòng)態(tài)心電圖改善情況，比較兩組西雅圖量表的積分改善情況。

1.4.2 藥物安全性指標(biāo) 一般體格檢查：記錄身高、體重、心率和坐位血壓；用藥過程中出現(xiàn)的不良事件和不良反應(yīng)；實(shí)驗(yàn)室檢查：血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查。安全性指標(biāo)。包括不良事件發(fā)生率及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常變化。 不良事件將按不良反應(yīng)、無關(guān)不良事件分類。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況將列表分析，正常與異常將以臨床意義作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。完成觀察后公布各病例使用的具體藥物，區(qū)別出試驗(yàn)組與對(duì)照組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析，對(duì)療效指標(biāo)進(jìn)行組內(nèi)比較和組間比較。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例的一般情況

2.1.1 病例入選及完成情況 按照入選標(biāo)準(zhǔn)，入組病例62例，其中試驗(yàn)組與對(duì)照組均有1例病人要求退出，實(shí)際完成試驗(yàn)病例60例。

2.1.2 兩組一般資料比較 兩組病例在性別、年齡、身高、體重、民族等方面進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組資料具有可比性。

2.2 療效指標(biāo)比較

2.2.1 主要療效指標(biāo)結(jié)果及分析

2.2.1.1 兩組ETT的總有效率 試驗(yàn)組與對(duì)照組總有效率分別為76.7%和43.3%，兩組經(jīng)獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann Whitney U)，總有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，即試驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組。詳見表1。提示養(yǎng)心氏片對(duì)冠心病穩(wěn)定型心絞痛的治療是有效的。

表1 兩組ETT綜合指標(biāo)改善比較

2.2.1.2 兩組ETT的TED改善情況 經(jīng)方差分析檢驗(yàn)，治療4周后，試驗(yàn)組ETT的TED得到了明顯改善(P<0.05)，而對(duì)照組無明顯變化；治療8周后，兩組均有明顯改善(P<0.01)，試驗(yàn)組改善更為明顯。詳見表2、表3。提示 養(yǎng)心氏片可以提高病人的運(yùn)動(dòng)耐量。

表2 兩組ETT的TED比較(±s) s

表3 兩組ETT的TED提升比較(±s) s

2.2.1.3 兩組ETT中出現(xiàn)ST段下移大于0.1 mV的病例數(shù) 經(jīng)χ2檢驗(yàn)，試驗(yàn)組在接受4周治療后，ST段出現(xiàn)大于0.1 mV下移例數(shù)減少(P<0.05)，而對(duì)照組在第8周開始出現(xiàn)減少(P<0.05)；兩組間比較，在治療后第4周具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。詳見表4。養(yǎng)心氏片可以有效改善病人運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的缺血情況。

表4 兩組ETT中出現(xiàn)ST段大于0.1 mV改變病例數(shù) 例(%)

2.2.2 次要療效指標(biāo)結(jié)果及分析

2.2.2.1 兩組動(dòng)態(tài)心電圖的改善情況 動(dòng)態(tài)心電圖反映受試對(duì)象心電圖的長期動(dòng)態(tài)變化過程，因此其陽性結(jié)果不如ETT變化明顯。本研究分析病人24 h內(nèi)心電圖ST段改變的最大持續(xù)時(shí)間、累計(jì)時(shí)間及次數(shù)和T波改變的最大持續(xù)時(shí)間、累計(jì)時(shí)間及次數(shù)。 觀察過程中病人主要表現(xiàn)為ST段下移和T波倒置。

2.2.2.1.1 兩組ST段改變的改善情況對(duì)比 經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析檢驗(yàn)，試驗(yàn)組在第8周時(shí)ST段下移的最大持續(xù)時(shí)間減少量、累計(jì)時(shí)間及下移次數(shù)減少方面，均有明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且兩組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表5～表7。養(yǎng)心氏片可以有效減少穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)作。

表5 兩組ST段下移的最大持續(xù)時(shí)間減少量比較(±s)

表6 兩組ST段累計(jì)下移時(shí)間的減少量比較(±s) min

表7 兩組ST段下移次數(shù)減少比較(±s) 次

2.2.2.1.2 兩組T波異常的改善情況 經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析檢驗(yàn)，與4周相比，試驗(yàn)組在第8周時(shí)T波異常的累積時(shí)間減少及異常次數(shù)減少(P<0.05)。且與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表8、表9。

表8 兩組T波異常的累積時(shí)間減少比較(±s) min

表9 兩組T波異常次數(shù)減少比較(±s) 次

2.2.2.2 兩組西雅圖積分改善情況 經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析檢驗(yàn)，在心絞痛發(fā)作頻率方面，與治療前相比，試驗(yàn)組在第4周時(shí)提高(P<0.05)，第8周時(shí)西雅圖積分有提高(P<0.05)；而對(duì)照組第8周時(shí)西雅圖積分有提高(P<0.05)。兩組第8周時(shí)積分比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。養(yǎng)心氏片可有效緩解病人的心絞痛發(fā)作，改善病人的生活質(zhì)量。詳見表10。

表10 兩組西雅圖積分比較(±s) 分

2.3 安全性指標(biāo)比較 對(duì)照組與試驗(yàn)組在治療前后一般體格檢查無明顯變化，血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也均在正常范圍內(nèi)，用藥前后及兩組間比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

冠心病穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病率日益升高，死亡率也極高，故臨床診斷及治療必須及時(shí)有效。心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)作為一項(xiàng)診斷冠心病穩(wěn)定型心絞痛的無創(chuàng)性檢查，廣泛應(yīng)用于臨床，其敏感性及特異性均極高，為冠心病穩(wěn)定型心絞痛的臨床篩查及病情評(píng)價(jià)提供了可靠的依據(jù)。通過對(duì)運(yùn)動(dòng)中出現(xiàn)心肌缺血的時(shí)間、出現(xiàn)次數(shù)及缺血程度的變化，綜合評(píng)價(jià)病人冠狀動(dòng)脈的狹窄程度、病人日常生活中可以承受的運(yùn)動(dòng)量和藥物及手術(shù)治療的療效。

本試驗(yàn)采用隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照的方法，通過西醫(yī)的客觀數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)養(yǎng)心氏片的臨床療效和安全性。通過嚴(yán)格的篩選條件選擇62例診斷明確的冠心病病人，均經(jīng)檢查證實(shí)有明確的中度到重度冠狀動(dòng)脈病變，符合穩(wěn)定型心絞痛的診斷，同時(shí)經(jīng)心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查出現(xiàn)陽性結(jié)果。受試者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，兩組間的性別、年齡及臨床癥狀分級(jí)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。在ETT綜合指標(biāo)改善情況、ETT中出現(xiàn)ST段下移0.1 mV的時(shí)間、24 h動(dòng)態(tài)心電圖改善情況及西雅圖量表統(tǒng)計(jì)心絞痛發(fā)作頻率等試驗(yàn)組變化明顯優(yōu)于對(duì)照組。

本試驗(yàn)結(jié)果表明：養(yǎng)心氏片不僅能改善受試者心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的綜合指標(biāo)，明顯延長受試者運(yùn)動(dòng)時(shí)間，有效降低心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中心絞痛心肌缺血的發(fā)作次數(shù)，減少受試者24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查出現(xiàn)的心肌缺血程度和發(fā)作次數(shù)，改善受試者的生活質(zhì)量。治療前后體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無明顯不良反應(yīng)，養(yǎng)心氏片在臨床治療中的安全性較可靠。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)在臨床疾病治療已經(jīng)有多年經(jīng)驗(yàn)，養(yǎng)心氏片主要由黃芪、黨參、人參、丹參、延胡索、當(dāng)歸、山楂等中藥組成，具有益氣活血、化瘀止痛之功效，用于氣虛血瘀所致的胸痹，癥見心悸、氣促、胸悶、心前區(qū)刺痛。黃芪、人參補(bǔ)心氣，兼能補(bǔ)氣行血，氣行則血脈通暢；黨參補(bǔ)中益氣，用于氣短心悸；丹參活血化瘀，血瘀胸悶；葛根解肌生津，滋潤筋脈，二藥參合，相互促進(jìn)，活血化瘀，祛瘀生新的力量增強(qiáng)。淫羊藿溫腎壯陽，補(bǔ)肝腎；山楂降脂化瘀；地黃、當(dāng)歸養(yǎng)血、補(bǔ)血、行血；延胡索行氣止痛，炙甘草調(diào)和諸藥[4]。全方標(biāo)本兼治，氣血皆順，補(bǔ)羸弱之體，療虛損之臟，復(fù)心主血脈之功，疏心脈之瘀滯，暢氣血之運(yùn)行，共奏扶正固本、益氣活血、通脈止痛之效[5]。養(yǎng)心氏片具有增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌營養(yǎng)，減輕心臟負(fù)荷，增強(qiáng)心肌功能，抗心肌缺血[6]，改善血液流變學(xué)，降低血黏度，改善心功能的作用[7]。因此養(yǎng)心氏片治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛療效顯著。

養(yǎng)心氏片應(yīng)用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛能有效改善病人的心肌缺血情況，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量，這可以補(bǔ)充治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛的西藥不足，作為治療的聯(lián)合用藥。