徐雁秋, 王佑民

代謝正常肥胖(metabolically healthy obese，MHO)是指個體雖然具有過多的身體脂肪，但顯示出一個有利的代謝分布，其特征是高水平的胰島素敏感性、無高血壓及有利的脂質(zhì)、肝酶和免疫概況[1]。研究[2]提示MHO可能存在微炎癥狀態(tài)，但尚未達(dá)到肥胖伴代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)者的水平，可能是處于正常及肥胖伴代謝綜合征的中間狀態(tài)，其中脂肪組織合成促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子失衡是導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的關(guān)鍵因素[3]。血循環(huán)中的分泌型卷曲相關(guān)蛋白5(secreted frizzled-related protein 5，sfrp5)及無翅型MMTV整合位點家族成員5a(wingless MMTV integration family members 5a，Wnt5a)是一對抗炎與促炎細(xì)胞因子，被認(rèn)為是肥胖及相關(guān)代謝紊亂的重要標(biāo)志，兩者之間的平衡與肥胖及代謝性疾病關(guān)系密切。近年來，對sfrp5及Wnt5a的研究主要集中在細(xì)胞凋亡及腫瘤領(lǐng)域，在肥胖人群中研究相對較少，尤其是針對代謝正常肥胖人群。該研究旨在分析MHO人群中血清sfrp5及Wnt5a的變化及臨床意義，并初步探討肥胖和代謝紊亂狀態(tài)與sfrp5及Wnt5a的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1病例資料研究對象的臨床資料和血液樣本來源于合肥市某社區(qū)流行病學(xué)調(diào)查。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選取150例納入研究，年齡20～59(32.73±8.57)歲，男77例，女73例。其中正常組50例，MHO組50例，肥胖伴MS組50例(其中包括超重患者18例)，各組男女比例約為1 ∶1。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1BMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]采用2002年中國肥胖問題工作組推薦的超重和肥胖的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2MHO診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。

1.2.3MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]采用2007年《中國成人血脂異常防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.4肥胖伴MS診斷標(biāo)準(zhǔn) BMI≥24 kg/m2且合并MS。

1.2.5正常組診斷標(biāo)準(zhǔn) 體質(zhì)量正常且代謝指標(biāo)正常者，需滿足以下條件：① 18.5≤BMI<24.0 kg/m2；② 腰圍：男≤90 cm，女≤85 cm；③ 既往無高血壓病史，未服用任何降壓藥物，血壓<17.29/11.31 kPa；④ 既往無糖尿病病史，未服用任何降糖藥物，空腹血糖(FBG)<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hours postprandial blood glucose,2hPBG)<7.8 mmol/L；⑤ 既往無高脂血癥病史，未服用任何降脂藥物，血三酰甘油(triglyceride，TG)<1.70 mmol/L；⑥ 血高密度脂蛋白-膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)≥1.04 mmol/L。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)排除合并有嚴(yán)重感染性疾病，或有嚴(yán)重肝腎功能不全、心臟疾病、呼吸道感染及惡性腫瘤者。

1.4方法

1.4.1一般資料 身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓分別由本院固定的2名醫(yī)務(wù)人員測量，BMI=體質(zhì)量/身高2(kg/m2),并對體檢者進行問卷調(diào)查，收集體檢者的基本資料，包括年齡、性別、有無高血壓病史、糖尿病病史及血脂異常史等。

1.4.2臨床指標(biāo)的測定 體檢人群需禁食8 h以上于清晨抽取肘靜脈血，離心分離血清后置于-80 ℃冰箱中保存；血清sfrp5及Wnt5a濃度檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購自上海源葉生物科技有限公司，采用德國MODE-550酶標(biāo)儀，測定嚴(yán)格按照試劑盒說明書的步驟要求進行。統(tǒng)一采用全自動生化分析儀檢測FBG、TG、TC、低密度脂蛋白-膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、HDL-C、糖基化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，進食由醫(yī)務(wù)人員統(tǒng)一提供的等大的白饅頭2 h后再次抽血測定2hPBG。

2 結(jié)果

2.1一般資料及臨床指標(biāo)的比較三組間在年齡、性別、LDL-C比較無明顯差異；與正常組比較，MHO組BMI、腰圍明顯升高(P<0.01)，收縮壓、舒張壓、FBG、2hPBG、TG、TC、HDL-C、HbA1c無明顯差異；與正常組比較，肥胖伴MS組BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FBG、TG、TC均明顯升高(P<0.01)，HDL-C明顯降低(P<0.01),2hPBG、HbA1c升高(P<0.05)；與MHO組比較，肥胖伴MS組收縮壓、舒張壓、FBG、TG、TC均明顯升高(P<0.01)，HDL-C明顯降低(P<0.01)。2hPBG、HbA1c升高(P<0.05)，BMI、腰圍無明顯差異。見表1。

2.2各組血清sfrp5、Wnt5a、Wnt5a/sfrp5水平的比較與正常組比較，MHO組血清sfrp5水平明顯降低(P<0.01)，血清Wnt5a水平、Wnt5a/sfrp5比值升高(均P<0.05)，肥胖伴MS組血清sfrp5水平明顯降低(P<0.01)，血清Wnt5a水平、Wnt5a/sfrp5比值明顯升高(均P<0.01)。與MHO組比較，肥胖伴MS組血清sfrp5水平明顯降低(P<0.01)，Wnt5a/sfrp5比值明顯升高(P<0.01)，血清Wnt5a水平在兩者間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1 各組間一般資料及臨床生化指標(biāo)的比較

與正常組比較：*P<0.05，**P<0.01；與MHO組比較：#P<0.05，##P<0.01

表2 各組血清sfrp5、Wnt5a濃度的比較

與正常組比較：*P<0.05，**P<0.01；與MHO組比較：#P<0.05，##P<0.01

表3 血清sfrp5與各因素的多元線性回歸分析

表4 血清Wnt5a與各因素的多元線性回歸分析

2.3Pearson相關(guān)分析血清sfrp5與HDL-C呈正相關(guān)性(r=0.283，P<0.01)，與BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FBG、2hPBG、TG、TC呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.454、-0.450、-0.355、-0.328、-0.199、-0.201、-0.353、-0.266，P<0.05)；血清Wnt5a與BMI、腰圍呈正相關(guān)性(r=0.285、0.281，P<0.01)；Wnt5a/sfrp5與BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、TC呈正相關(guān)性(r=0.499、0.487、0.346、0.285、0.339、0.302，P<0.01)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.345，P<0.01)。

2.4多元線性回歸分析采用多元線性逐步回歸分析法，對可能有影響的因素BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FBG、2hPBG、TG、TC、HDL-C、HbA1c與血清sfrp5、Wnt5a、Wnt5a/sfrp5進行分析，其中血清sfrp5的主要影響因素是BMI、2hPBG、TG，血清Wnt5a的主要影響因素是BMI，而BMI、TC、HDL-C、HbA1c是Wnt5a/sfrp5的主要影響因素。見表3、4、5。

3 討論

肥胖與代謝紊亂關(guān)系密切，可以導(dǎo)致2型糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病等多種心血管疾病的發(fā)病率增加。MHO是肥胖的一種獨特亞型，Sims[8]在1982年對肥胖的分型中首次提出正常肥胖這一概念，MHO亞群以肥胖和高胰島素敏感性為特征。越來越多的研究[9]表明，MHO與“高危”肥胖比較存在體脂分布外周化、良性脂質(zhì)和脂肪細(xì)胞因子譜，提示MHO可能通過脂肪因子影響脂肪細(xì)胞代謝、調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因素，并維持良好的抗炎細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子的平衡，從而達(dá)到改善胰島素抵抗，維持代謝穩(wěn)態(tài)的作用。sfrp5是一種新發(fā)現(xiàn)的抗炎脂肪因子，屬于分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族中的一員，主要由白色脂肪組織分泌，由Sfrp基因編碼，最主要的特征是含有一個卷曲樣的半胱氨酸富集區(qū)域(cysteine-rich domain, CRD)，此結(jié)構(gòu)域與Wnt的跨膜受體卷曲蛋白的CRD高度同源，可競爭性結(jié)合Wnt信號通路的胞外配體Wnt5a蛋白，從而抑制Wnt信號通路的活動[10]，進而抑制炎癥反應(yīng)。無翅型MMTV整合位點家族成員5a(Wnt5a)是一種巨噬細(xì)胞來源的炎癥效應(yīng)分子，通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用，并可刺激巨噬細(xì)胞釋放其他炎癥反應(yīng)因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,INF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)，使脂肪細(xì)胞呈慢性微炎癥狀態(tài)，從而影響全身的代謝狀態(tài)[11]。sfrp5和Wnt5a可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞和脂肪組織巨噬細(xì)胞中JNK-1的活性，進而調(diào)節(jié)炎癥和代謝功能。近年來，對sfrp5及Wnt5a的研究越來越多，相對比較成熟的區(qū)域多集中在胚胎發(fā)育、細(xì)胞凋亡和腫瘤基因等方面，但在肥胖及相關(guān)代謝方面的研究尚少，尤其是針對代謝正常肥胖人群。

研究[12-13]表明，肥胖患者血清sfrp5水平低于非肥胖者，且伴有肥胖的糖脂代謝異?；颊呓档透鼮轱@著，這預(yù)示著sfrp5是肥胖患者代謝異常及胰島素抵抗的一個相關(guān)因素，對于sfrp5與肥胖的關(guān)系，一些動物和細(xì)胞實驗研究[14]表明，肥胖患者血清sfrp5降低的機制可能是與肥胖患者脂肪組織中sfrp5 mRNA和蛋白表達(dá)水平減少及高胰島素血癥抑制血清sfrp5分泌有關(guān)。本研究中MHO組血清sfrp5濃度低于正常組，但高于肥胖伴MS組，與上述研究結(jié)果一致，表明MHO人群血清sfrp5水平處于中間狀態(tài)，其可能是機體質(zhì)量要的保護性因子，即MHO組雖然血壓、血糖、血脂尚在正常范圍內(nèi)，但可能處于正常體質(zhì)量正常代謝與肥胖伴MS的中間狀態(tài)，即肥胖早期狀態(tài)，此時血清sfrp5水平已經(jīng)降低，隨著肥胖及糖脂代謝紊亂的發(fā)生、發(fā)展，血清sfrp5水平下降至某一臨界點，進而出現(xiàn)代謝綜合征。且相關(guān)分析顯示血清sfrp5與BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、FBG、2hPBG、TG、TC呈負(fù)相關(guān)性，多元線性回歸分析顯示血清sfrp5的主要影響因素是BMI、2hPBG、TG，進一步說明sfrp5與肥胖及糖脂代謝關(guān)系密切，其可能參與糖脂代謝的過程，并使胰島素的作用增強，從而維持血糖血脂的正常，降低發(fā)生各種心血管疾病的風(fēng)險，因而提示MHO組的代謝正?？赡芘c血清sfrp5的保護作用有關(guān)。

研究[15]顯示，肥胖個體，尤其是腹型肥胖者，血清Wnt5a水平升高，進一步研究[16]表明，血清Wnt5a水平升高的機制與肥胖患者的脂肪組織巨噬細(xì)胞的浸潤顯著增加有關(guān)，作為主要來源于巨噬細(xì)胞的炎癥效應(yīng)分子，Wnt5a通過自分泌或旁分泌的方式增加炎癥因子如TNF-α、IL-6的分泌及增強胰島素抵抗從而影響機體代謝。本研究中MHO組及肥胖伴MS組血清Wnt5a濃度與正常組相比呈高水平狀態(tài)，且Pearson相關(guān)分析顯示血清Wnt5a與BMI、腰圍呈正相關(guān)性，多元線性回歸分析顯示BMI為血清Wnt5a的重要危險因素，與上述研究結(jié)果一致，提示W(wǎng)nt5a與肥胖及胰島素抵抗密切相關(guān)，所以對于MHO患者，進行積極的體質(zhì)量管理尤為重要，可能有助于機體維持正常的代謝狀態(tài)。

有研究[2-3]提示MHO可能存在微炎癥狀態(tài)，但尚未達(dá)到肥胖伴代謝綜合征患者的水平，可以認(rèn)為MHO是處于正常及肥胖伴代謝綜合征的中間狀態(tài)。其中脂肪組織合成促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子失衡是導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)的關(guān)鍵因素，與肥胖及相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。另有研究[17]表明，葡萄糖通過sfrp5/Wnt信號通路調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞的增殖，為了進一步了解這一對抗炎及促炎因子是否與MHO人群的代謝狀態(tài)有關(guān)，予以分析其比值，即兩者的釋放比例。本研究中Wnt5a/sfrp5與BMI、腰圍、收縮壓、舒張壓、TG、TC呈正相關(guān)性，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)性，且相關(guān)分析提示W(wǎng)nt5a/sfrp5的主要影響因素是BMI、TC、HDL-C、HbA1c，表明肥胖及糖脂代謝紊亂對Wnt5a/sfrp5有累加效應(yīng)，隨著肥胖和糖脂代謝異常的發(fā)生、發(fā)展，脂肪組織sfrp5的表達(dá)水平下降，進一步提示血清sfrp5、Wnt5a可能參與了糖脂代謝的過程，尤其是血清sfrp5，且兩者的釋放比例反映了脂肪組織炎癥反應(yīng)程度及胰島素的敏感性，與Ouchi et al[14]、Lu et al[18]的研究結(jié)果一致，但其影響糖脂代謝的具體機制及與MHO的關(guān)系有待進一步的研究。

綜上所述，MHO是肥胖者由正常向肥胖伴MS轉(zhuǎn)變的中間狀態(tài)，即處于胰島素敏感性高的低度炎性狀態(tài)，并與促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子的平衡有關(guān)。MHO人群中血清sfrp5、Wnt5a/sfrp5比值均介于正常人群和肥胖伴MS人群之間，且相關(guān)分析及回歸分析顯示血清sfrp5、Wnt5a與肥胖、血糖、血脂代謝、胰島素抵抗等指標(biāo)密切相關(guān)，提示其可能參與肥胖及糖脂代謝紊亂的發(fā)病進程，因此可進一步推斷MHO人群代謝正?？赡芘c血清sfrp5、Wnt5a水平變化的調(diào)節(jié)有關(guān)，尤其是血清sfrp5的保護作用有關(guān)，兩者有可能成為肥胖與糖脂代謝異常的血清標(biāo)志物。因此進一步研究血清sfrp5、Wnt5a與肥胖及相關(guān)代謝性疾病間的因果關(guān)系，從而對MHO這一中間狀態(tài)人群進行合理的干預(yù)，有助于控制肥胖相關(guān)代謝性疾病的發(fā)展，為MHO人群不再向代謝異常進展提供新的預(yù)防靶點。