應(yīng)印兵 劉 毅 潘偉剛 毛佩賢 任艷萍 鮑 楓 馬 辛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京 100088

抑郁癥是老年期常見的精神障礙，我國(guó)老年人的抑郁情緒檢出率達(dá)22.7% ～ 39.8%[1-4]。老年抑郁癥不僅導(dǎo)致功能受損，還增加患者的自殺率、死亡率，研究表明老年抑郁患者的死亡率為健康老年人的2～3倍[5]。老年患者常合并各種軀體疾病，藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)藥物耐受度下降，因此總體而言抗抑郁藥治療老年抑郁癥患者的療效不如中青年抑郁癥患者[6-7]。文拉法辛具有抑制5-HT和NE 再攝取的雙重作用，其在低劑量（75 ～ 100mg/d）時(shí)僅阻斷五羥色胺（5-HT）的再攝取，而在高劑量（≥ 150mg/d）時(shí)同時(shí)具備阻斷去甲腎上腺素（NE）再攝取的作用[8]。文拉法辛治療成人抑郁癥有著肯定的療效和安全性[9]，其療效甚至優(yōu)于選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）[10-11]。上述研究結(jié)果來源于成年抑郁癥患者，而在老年抑郁癥人群中，文拉法辛的療效及安全性尚未達(dá)成共識(shí)，因此有必要進(jìn)行系統(tǒng)綜述。本研究采用Meta分析的方法探討高、低劑量文拉法辛治療老年抑郁癥的療效與安全性，為臨床使用提供循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)有無隨訪、是否采用盲法不設(shè)限制；（2）研究對(duì)象為年齡≥60 歲的老年抑郁癥患者；（3）患者符合CCMD-3、ICD-10、DSM-III、DSM-III-R、DSM-IV、DSM-IV-R、DSM-V 等抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評(píng)分 HAMD-17 ≥ 17 分或 HAMD-24 ≥ 20 分或根據(jù)其他抑郁癥量表評(píng)估符合中度至重度抑郁癥；（4）兩組患者的干預(yù)措施分別為文拉法辛和其他抗抑郁藥物（包括SSRI、SNRI、NaSSA、三環(huán)類抗抑郁藥、四環(huán)類抗抑郁藥等）單藥治療；（5）治療時(shí)間為6～8 周，或雖治療時(shí)間超過8 周，但文中能提取8 周以內(nèi)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為雙相情感障礙抑郁發(fā)作或難治性抑郁癥的患者；（2）共病其他精神疾病或繼發(fā)于其他軀體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抑郁患者；（3）不能提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.2 研究指標(biāo)

本研究療效評(píng)判指標(biāo)為治療6 周或8 周后的有效率、治愈率。判定標(biāo)準(zhǔn)：漢密爾頓抑郁量表或蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表等減分率≥ 75%為治愈，分率≥50%為有效，減分率＜50%為無效。減分率=（基線評(píng)分-治療后評(píng)分）/ 基線評(píng)分×100%。藥物安全性的結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)檢索

以“文拉法辛”“萬拉法辛”“老年”“抑郁”“隨機(jī)”“對(duì)照”為檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM） 、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP） 。檢索年限為建庫(kù)至2017 年8 月16 日。同時(shí)追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，未手工檢索灰色文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 名經(jīng)過培訓(xùn)的評(píng)價(jià)員按照Cochrane Reviewer’S Hand book 評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏情況、是非采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來源。同時(shí)采用改良版Jadad 量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分項(xiàng)目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出，總分1 ～ 3 分視為低質(zhì)量，4 ～ 7 分視為高質(zhì)量[12]。

1.5 數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，包含第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象年齡和性別、試驗(yàn)分組及各組用藥名稱及劑量、治療時(shí)間、治療痊愈及有效人數(shù)、退出人數(shù)及不良反應(yīng)情況等。完成數(shù)據(jù)提取后進(jìn)行核對(duì)整理，存在爭(zhēng)議時(shí)與第3 名研究者討論解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revman 5.3 軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，治療前與治療2 周后抑郁評(píng)定量表減分值采用標(biāo)準(zhǔn)化均差（SMD）表示，治療療程結(jié)束后的臨床有效率、痊愈率采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR） 表示，兩者均用95%的可信區(qū)間（CI）表達(dá)。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間異質(zhì)性，當(dāng)異質(zhì)性較?。≒＞ 0.01，I2＜50%） 時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)異質(zhì)性較大（P＜ 0.01，I2≥ 50%）時(shí)，則分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，決定是否采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

共檢索到文獻(xiàn)310篇，經(jīng)查重及閱讀文章標(biāo)題、摘要進(jìn)行初篩后剩余62 篇，閱讀全文，根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查，最終納入17 篇[13-29]，文獻(xiàn)納入流程見圖1。17 項(xiàng)研究共1053 例患者，其中文拉法辛組526 例，對(duì)照組527 例。對(duì)照組使用減的藥物包括西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、米氮平、阿米替林、曲唑酮。17 篇文獻(xiàn)均對(duì)用藥劑量進(jìn)行了描述，根據(jù)文拉法辛用量進(jìn)行分組，7 篇[13-15，19，24，27，29]使用了高劑量（≥ 150mg/d），5 篇[16，17，22，23，28]使用了低劑量（＜ 150mg/d），其余5 篇[18，20，21，25，26]劑量范圍跨度大，無法進(jìn)行分組，見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

17 篇文獻(xiàn)中僅有2 篇[28-29]描述了具體隨機(jī)方法，3 篇[27-29]文獻(xiàn)報(bào)道了脫落情況，所有文獻(xiàn)均未交代分配隱藏情況，亦未采用盲法，Jadad 質(zhì)量評(píng)分普遍偏低，具表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HAMD 2周減分值 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間存在較大的異質(zhì)性（P＜ 0.01，I2= 79%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，SMD=0.15（95%CI：-0.12 ～ 0.42） ，兩組減分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.07，P=0.29）。漏斗圖基本對(duì)稱，說明不存在發(fā)表偏倚。文拉法辛高、低劑量亞組分析結(jié)果顯示，高、低劑量組同對(duì)照組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果分別為（RR=0.13，95%CI：-0.36 ～ 0.62，P=0.61)及（RR=0.27，95%CI：-0.31 ～ 0.84，P=0.37）。見圖 2 ～ 3。

2.3.2 有效率 異質(zhì)性分析結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較?。≒=1.00，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，RR=0.98（95%CI：0.91 ～1.06），文拉法辛組與對(duì)照組治療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.50，P=0.61） 。漏斗圖基本對(duì)稱，說明不存在發(fā)表偏倚。文拉法辛高、低劑量亞組分析結(jié)果顯示，高、低劑量組有效率同對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異，結(jié) 果 分 別 為（RR=0.98，95%CI：0.87～1.11，P=0.80）及（RR=0.99，95%CI：0.87～1.13，P=0.90）。見圖 4 ～ 5。

圖2 文拉法辛組與對(duì)照組治療2周HAMD減分值的Meta分析森林圖和漏斗圖

圖3 文拉法辛組與對(duì)照組治療2周HAMD減分值高低劑量亞組分析森林圖

2.3.3 痊愈率 異質(zhì)性分析結(jié)果表明各研究間異質(zhì)性較?。≒=1.00，I2=0%） ，故采用固定效應(yīng)

圖5 文拉法辛組與對(duì)照組治療有效率高低劑量亞組分析森林圖

模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，RR=0.97（95%CI：0.84～1.13），文拉法辛組與對(duì)照組治療痊愈率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.37，P=0.71）。漏斗圖基本對(duì)稱，說明不存在發(fā)表偏倚。文拉法辛高、低劑量亞組分析結(jié)果顯示，高、低劑量組治療痊愈率同對(duì)照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)果分別為（RR=0.95， 95%CI：0.76～ 1.19，P=0.64）及（RR=1.00，95%CI：0.78 ～ 1.29，P=1.00）。見圖 6 ～ 7。

圖6 文拉法辛組與對(duì)照組治療痊愈率比較的Meta分析森林圖和漏斗圖

圖7 文拉法辛組與對(duì)照組治療痊愈率高低劑量亞組分析森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 本研究對(duì)14 種常見不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析。文拉法辛最常見的3 種不良反應(yīng)為心悸、惡心嘔吐及頭暈頭痛，對(duì)照組最常見的3 種不良反應(yīng)為體重增加、口干和頭暈頭痛。比較分析結(jié)果顯示文拉法辛組體重增加及口干的發(fā)生率低于對(duì)照組，而文拉法辛組血壓升高及心悸的發(fā)生率較對(duì)照組高，其余10 種不良反應(yīng)的發(fā)生率比較未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖8 及表2。

圖8 文拉法辛組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較的Meta分析森林圖

3 討論

本研究比較了文拉法辛與其他抗抑郁藥物治療老年抑郁癥的療效與安全性差異，共納入17 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)治療2 周HAMD 減分值以及治療6 周或8 周的有效率、痊愈率進(jìn)行了比較，并分別進(jìn)行了文拉法辛高、低劑量的亞組分析。Meta 分析結(jié)果表明，在早期起效方面，不論使用劑量的高低，文拉法辛同其他抗抑郁藥相比沒有顯著的優(yōu)勢(shì)。治療6 或8 周后有效率與痊愈率的分析，均未發(fā)現(xiàn)研究組與對(duì)照組抑郁癥狀改善的差異性。

分析其原因，可能與以下因素有關(guān)：其一，既往中青年抑郁癥的研究結(jié)果表明文拉法辛相比于SSRI 及三環(huán)類抗抑郁藥存在療效上的優(yōu)勢(shì)[10-11]，但國(guó)內(nèi)外抑郁癥的治療指南均未將文拉法辛列為優(yōu)先于SSRI 類抗抑郁藥的治療選擇，表明文拉法辛與SSRI 類藥物在治療抑郁癥的療效上的差異并不如預(yù)想中顯著。其二，藥理機(jī)制上，高劑量的文拉法辛可帶來抗抑郁作用的提升；同時(shí)臨床實(shí)踐中，許多對(duì)低劑量文拉法辛反應(yīng)不佳的老年抑郁患者在藥物加量后，抑郁癥狀往往能夠得到改善。本研究的陰性結(jié)果可能源于統(tǒng)計(jì)方法，此結(jié)果為間接統(tǒng)計(jì)結(jié)果，因本研究將高、低劑量文拉法辛分別與不同抗抑郁藥物進(jìn)行療效對(duì)比，而非進(jìn)行高、低劑量組的直接對(duì)比，難以消除對(duì)照組藥物種類及劑量等混雜因素的影響。其三，納入分析的研究質(zhì)量不高，亦可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。

表2 文拉法辛組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較的Meta分析結(jié)果

文拉法辛的不良反應(yīng)主要體現(xiàn)在心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，與既往研究結(jié)果相符[30-31]。同其他抗抑郁藥不良反應(yīng)的比較中，文拉法辛更少引起口干與體重增加，考慮與文拉法辛對(duì)膽堿受體及組胺受體低親和的藥理特性相關(guān)[32]。相比之下，文拉法辛更易引起心悸與血壓升高，其機(jī)制可能同文拉法辛對(duì)腎上腺素再攝取的抑制作用有關(guān)[33]。既往研究表明文拉法辛主要升高舒張壓，其血壓升高效應(yīng)呈劑量相關(guān)性，且只有當(dāng)使用劑量超過300mg/d 時(shí)才會(huì)對(duì)血壓造成顯著影響[34]。而本研究中報(bào)告血壓升高發(fā)生率較對(duì)照組藥物高的文獻(xiàn)中文拉法辛的用量均不超過225mg/d，考慮同老年患者多合并有心血管基礎(chǔ)疾病，血管自身調(diào)節(jié)能力下降，對(duì)藥物敏感性增加有關(guān)。另外，本研究所納入的17 篇文獻(xiàn)中，僅有 3 篇[13，15，28]對(duì)用藥后血壓升高發(fā)生情況進(jìn)行了描述，因此無法進(jìn)行亞組分析以明確文拉法辛劑量差異對(duì)血壓的影響。

本研究存在的局限性包括：（1）納入研究數(shù)量較少，質(zhì)量普遍不高，可能影響評(píng)價(jià)結(jié)果的可靠性；（2）研究的分配隱藏方法均不明確，可能產(chǎn)生實(shí)施、結(jié)果測(cè)量偏倚，影響結(jié)果的論證強(qiáng)度；（3）未比較文拉法辛的長(zhǎng)期療效；（4）未納入國(guó)外相關(guān)研究，研究結(jié)果外推受限。

綜上所述，文拉法辛能夠有效治療老年抑郁癥，與其他抗抑郁藥相比，高、低劑量的文拉法辛均不存在療效上的優(yōu)勢(shì)。文拉法辛對(duì)老年抑郁患者的整體安全性較好，其體重增加及口干的發(fā)生率較其他抗抑郁藥低，但更容易引起心悸，同時(shí)需留意其對(duì)血壓的影響?？紤]到本研究所納入的隨機(jī)對(duì)照研究的總體質(zhì)量偏低，結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。未來尚需進(jìn)行更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，為高、低劑量的文拉法辛的抗抑郁療效差異提供高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。