李智成，周 昕，謝瑞芳，徐佳琪

(1.上海復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院胸外科，上海 201300； 2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院藥劑科，上海 200032)

艾迪注射液由斑蝥、人參、黃芪和刺五加等中藥制備而成。其中，人參、黃芪和刺五加有扶正固本、理氣及安神的功效，斑蝥有攻毒蝕瘡、破血散結(jié)的功效，四者配伍使用，具有清熱解毒、消瘀散結(jié)的功效，適用于肝郁脾虛、肝腎陰虧者，臨床用于原發(fā)性肝癌[1]、肺癌[2]、腸癌[3]、鼻咽癌[4]、惡性淋巴瘤[3]及婦科惡性腫瘤[5-6]等多種腫瘤的治療和各類腫瘤術(shù)后的鞏固治療；也可與化療藥配合使用，可減少化療藥用量，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)[3]。關(guān)于艾迪注射液用于臨床治療肝癌的文獻(xiàn)報(bào)道很多，本研究檢索了相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)，并基于多屬效應(yīng)理論，進(jìn)行成本-效果分析，以期為臨床選擇合理治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無設(shè)盲要求。

1.1.2 研究對(duì)象：受試者為中國患者，無年齡及性別限制；經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查或病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌，不能手術(shù)或拒絕手術(shù)者。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組患者采用肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)術(shù)常規(guī)藥物治療；觀察組患者在TACE術(shù)基礎(chǔ)上給予艾迪注射液治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：包括緩解率和總有效率。依據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(no change，NC)和進(jìn)展(progressive disease，PD)，患者治療結(jié)束1個(gè)月后進(jìn)行CT復(fù)查，腫瘤完全消失為CR，腫瘤最大直徑乘積縮小>50%為PR，腫瘤最大直徑乘積縮小<50%、增大<25%為NC，腫瘤最大直徑乘積增大>25%或有新惡性腫瘤灶出現(xiàn)為PD。緩解率=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；總有效率=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+NC病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：包含以下任意一項(xiàng)者予以排除。(1)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)轉(zhuǎn)移性肝癌；(3)有TACE術(shù)禁忌證者；(4)個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討及綜述等文獻(xiàn)；(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫Medline、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等，檢索時(shí)限為2000—2017年。中文檢索詞包括“艾迪注射液”“肝癌”及“臨床研究”等；英文檢索詞包括“Aidi injection”“l(fā)iver cancer”及“clinical trial”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

首先根據(jù)納入與排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)的資料建立Excel表格，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，包括有效率、緩解率等。根據(jù)Cochrane Reviewers Handbook 5.0對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 Meta分析

(1)試驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入為a、b、c及d 1組4個(gè)數(shù)據(jù)，分別表示觀察組陽性病例數(shù)、觀察組陰性病例數(shù)、對(duì)照組陽性病例數(shù)及對(duì)照組陰性病例數(shù)，計(jì)算OR(ad/bc)。以CR與PR之和為陽性組，以NC與PD之和為陰性組，計(jì)算緩解率的OR；以CR、PR及NC之和為陽性組，以PD為陰性組，計(jì)算總有效率的OR。(2)異質(zhì)性檢驗(yàn)。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如P>0.05，表示各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，當(dāng)P≤0.05時(shí)，表明各研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并需進(jìn)一步找出異質(zhì)性來源，進(jìn)行亞組分析，若還存在異質(zhì)性，則僅對(duì)結(jié)果作描述性分析。(3)發(fā)表偏倚評(píng)估：以Meta分析結(jié)果中的OR為橫坐標(biāo)，以試驗(yàn)的樣本數(shù)N為縱坐標(biāo)，繪出倒漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

1.5 成本-效果分析

成本的確定：艾迪注射劑的藥品費(fèi)用按國家規(guī)定的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算。由于間接成本與隱性成本在不同個(gè)體之間的差異很大，不予以計(jì)算，且本研究為回顧性分析，故只考慮直接成本，間接成本與隱性成本不考慮。將緩解率、總有效率、每例患者的治療費(fèi)用和療程視為評(píng)價(jià)因素，權(quán)重分別為0.25。多屬性效用理論評(píng)價(jià)值的計(jì)算公式為：Uf=100(fn-Vmin)/(Vmax-Vmin)。其中，Uf為評(píng)價(jià)值，fn為某一組某因素的值，在治療結(jié)果中，無效和治愈設(shè)Vmin為0%，Vmax為100%；住院時(shí)間(d)方面，以病例中最短住院時(shí)間(d)為Vmin，最長住院時(shí)間(d)為Vmax；治療費(fèi)用方面，以病例中最小治療費(fèi)用為Vmin，最大治療費(fèi)用為Vmax，治療費(fèi)用按平均治療費(fèi)用計(jì)算[由于住院時(shí)間越短、治療費(fèi)用越低，分?jǐn)?shù)應(yīng)越高，在計(jì)算住院時(shí)間(d)及治療費(fèi)用的評(píng)價(jià)值時(shí)，將公式中分子改為(Vmax-fn)]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將所有研究數(shù)據(jù)輸入Excel軟件，采用RevMan 4.2.10統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析；多個(gè)率之間的差異顯著性用χ2檢驗(yàn)，多個(gè)均數(shù)間的差異顯著性用F檢驗(yàn)，多重比較用Newman-Keuls檢驗(yàn)法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及納入文獻(xiàn)的近期研究結(jié)果

根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，初步選出22篇文獻(xiàn)，均來源于萬方數(shù)據(jù)庫；對(duì)原文進(jìn)行全文閱讀并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，因?yàn)轭愃茍?bào)道或沒有近期療效評(píng)估等剔除2篇文獻(xiàn)，最終納入20篇文獻(xiàn)[7-26]。納入文獻(xiàn)的近期研究結(jié)果見表1。

2.2 緩解率、總有效率的Meta分析結(jié)果

20篇文獻(xiàn)報(bào)告中，兩組患者緩解率、總有效率數(shù)據(jù)見表2。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P分別為0.99、0.69，P均>0.05，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的緩解率(OR=1.83，95%CI=1.46～2.29，P<0.000 01)、總有效率(OR=2.91，95%CI=2.21～3.78，P<0.000 01)明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1—2，說明觀察組干預(yù)措施相對(duì)于對(duì)照組具有更好的療效。

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)估

表1 納入文獻(xiàn)的近期研究結(jié)果Tab 1 Results of recent studies included in the literature

表2 兩組患者緩解率、總有效率比較的Meta分析結(jié)果 Tab 2 Meta analysis of comparison of remission rate and total effective rate between two groups

分別以治愈率、總有效率的OR為橫坐標(biāo)，以表示試驗(yàn)樣本大小的SE為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，以圖中間豎直的虛線為中心，兩者納入的研究分布都基本對(duì)稱，小樣本研究結(jié)果大致分布在總體效應(yīng)或大樣本研究周圍，呈倒漏斗形，說明納入研究的偏倚較小，見圖3—4。

2.4 基于多屬效應(yīng)理論的成本-效果分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)中，雖然艾迪注射液都用于肝癌患者的TACE術(shù)治療，但是各研究的具體方案不一致，艾迪注射液的劑量和療程各不相同，導(dǎo)致每種方案的成本也不一樣。本研究采取多屬效應(yīng)理論，綜合療效和成本判斷，文獻(xiàn)[12]得分最高，文獻(xiàn)[25]得分最低；艾迪注射液60 ml×21 d，靜脈滴注，28 d為1個(gè)周期的方案比較經(jīng)濟(jì)，而艾迪注射液80 ml×20 d，靜脈滴注，每28 d重復(fù)的方案相對(duì)經(jīng)濟(jì)性不高，見表3。

圖1 兩組患者緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis of forest plot of comparison of remission rate between two groups

圖2 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of forest plot of comparison of total effective rate between two groups

圖3 緩解率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of remission rate

圖4 總有效率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of total effective rate

3 討論

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的分析方法很多，主要有成本-效益分析、成本-效果分析、成本-效用分析及最小成本分析。成本-效益分析是將藥物治療的成本與所產(chǎn)生的效益歸化為以貨幣為單位的數(shù)字，用以評(píng)估藥物治療方案的經(jīng)濟(jì)性；成本-效用分析著重關(guān)注醫(yī)療成本與患者生活質(zhì)量提升的關(guān)系；最小成本分析是在臨床效果完全相同的情況下，比較何種藥物治療的成本最小。本研究采用的是最常用的成本-效果分析。成本-效果分析的目的在于尋求達(dá)到某一治療效果成本最低的治療方案，即在成本和效果之間找到一個(gè)最佳平衡點(diǎn)。成本-效果比即成本與效果的比值，表示單位效果所花費(fèi)的成本，比值越小越好。當(dāng)成本增長而效果也增加時(shí)，就需考慮每增長1個(gè)單位效果所花費(fèi)的成本，即進(jìn)行增長的成本-效果分析，即增量成本-效果比，比值越小，表示增加1個(gè)單位效果所需追加的成本越低，方案的實(shí)際意義越大。

本研究采用成本與緩解率或總有效率的比值來評(píng)估艾迪注射液不同方案的成本-效果比。由于本研究是多篇臨床研究文獻(xiàn)的綜合分析，所以緩解率或總有效率是采用RevMan軟件統(tǒng)計(jì)后的合并緩解率或合并總有效率，在計(jì)算時(shí)，軟件充分考慮了各篇文獻(xiàn)的權(quán)重值。至于成本，則是根據(jù)各篇文獻(xiàn)中治療劑量、療程及療程次數(shù)等信息推算得出，也基本能反映艾迪注射液的治療成本。

多屬性效用理論是一種量化的決策方法，可人為設(shè)定除評(píng)價(jià)成本-效果以外各因素的權(quán)重，最終計(jì)算出綜合評(píng)分，用來綜合評(píng)價(jià)各因素對(duì)最終結(jié)果的影響大小，幫助確定最佳方案。

本研究結(jié)果顯示，艾迪注射液聯(lián)合TACE術(shù)治療的緩解率、總有效率明顯高于單純TACE術(shù)治療，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，表明艾迪注射液用于輔助肝癌介入治療的效果值得。發(fā)表偏倚評(píng)估結(jié)果顯示，所納入的文獻(xiàn)資料基本沒有發(fā)表偏倚，說明具有較好的客觀性。艾迪注射液劑量越大、療程越長，并不代表療效越好、經(jīng)濟(jì)性越高，要尋求一個(gè)平衡點(diǎn)?；诙鄬傩?yīng)理論的成本-效果分析結(jié)果顯示，艾迪注射液60 ml×21 d，靜脈滴注，28 d為1個(gè)周期的給藥方案比較經(jīng)濟(jì)，成本-效果比最好。

表3 基于多屬效應(yīng)理論的成本-效果分析結(jié)果Tab 3 Cost-effect analysis based on multi-effect theory