陳勛善 余天泰

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬南平人民醫(yī)院心內(nèi)科，福建 南平 353000）

冠心病是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化使血管腔內(nèi)徑狹窄、閉塞或冠脈痙攣，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病，心絞痛是心肌需氧和供氧之間不平衡導(dǎo)致缺氧而產(chǎn)生的臨床表現(xiàn)[1]。失眠是指睡眠功能障礙綜合征，入睡或睡眠維持困難的臨床表現(xiàn)，睡眠的質(zhì)量差，嚴(yán)重影響患者白天的活動(dòng)[2]。冠心病是一種身心疾病，反復(fù)發(fā)作心絞痛等各種癥狀會使患者產(chǎn)生不同程度的心理壓力，甚至部分患者合并焦慮和（或）抑郁，常伴有失眠表現(xiàn)。研究表明通過改善患者的睡眠障礙，對穩(wěn)定患者的病情和提高生活質(zhì)量有著直接或間接的影響[3]。目前運(yùn)用于臨床的安眠西藥常見為右佐匹克隆、舒樂安定、阿普唑侖等。但是安眠藥物可能產(chǎn)生宿醉現(xiàn)象、記憶損傷等，長期口服易于產(chǎn)生耐藥性及依賴性[4]。有研究表明采用中醫(yī)藥治療冠心病合并失眠效果良好[5]。我院心內(nèi)科進(jìn)行了運(yùn)用溫補(bǔ)心陽滋養(yǎng)肝血法之桂枝甘草龍骨牡蠣湯合酸棗仁湯，治療心陽不振并肝血虧虛證的冠心病伴失眠癥45例的臨床研究，療效頗佳，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取在我院我科住院及門診的冠心病合并失眠癥（辨證為心陽不振并肝血虧虛證）患者90例，研究時(shí)間為2016年1月—2017年1月。采用非隨機(jī)同期對照研究法，尊重患者服藥意愿及取得患者同意并簽署同意書后，分為治療組與對照組各45例，治療組患者45例，其中男20例，女25例；年齡61～81歲，平均（72.8±12.2） 歲；冠心病史1～20年；平均 （5.2±0.5）年；失眠病史0.5～3年，平均（1±0.5） 年；平均3～7次/周。對照組患者45例，其中男21例，女24例；年齡62～80歲，平均（73.2±11.2） 歲；冠心病史1.5～19年，平均（4.5±0.8） 年；失眠病史0.5～2.5年，平均 （1.2±0.6）年；平均4～7次/周。2組性別、年齡、病程等方面比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病診斷參照《實(shí)用心臟病學(xué)》[1]，失眠癥診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]，并參照匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表自評問卷 (PSQI)[7]評分≥7分，中醫(yī)診斷“不寐”[8]及“胸痹”[9]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》 （1993年版和2002年版）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡61～81歲；②符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合中醫(yī)“胸痹”及“不寐”診斷，以心陽不振并肝血虧虛證為主證；④同意中醫(yī)藥治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①新近發(fā)生的急性心肌梗塞、急性腦血管意外、急性左心衰竭、嚴(yán)重惡性心律失常、嚴(yán)重的肝腎功能衰竭及呼吸衰竭；②合并傳染性疾病、嚴(yán)重精神障礙、惡性腫瘤患者；③除外無合并冠心病的患者；④胸痹以血瘀、寒凝、痰熱、氣滯為主證的患者；⑤不愿接受中醫(yī)中藥治療的患者。

1.5 治療方法 對照組：予以西醫(yī)規(guī)范化治療，包括病因治療，去除誘發(fā)因素，積極控制可逆的高危因素，規(guī)律生活，健康飲食等；同時(shí)根據(jù)患者的具體病情及適應(yīng)癥選用抗凝、抑制血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、硝酸酯類、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑藥物等；加用右佐匹克隆睡前服，起始1 mg，必要時(shí)增加至2～3 mg，療程30 d。

治療組：選擇心陽不振肝血虧虛證胸痹病伴不寐患者，參照對照組常規(guī)治療，不予安眠西藥。加用桂枝甘草龍骨牡蠣湯合酸棗仁湯為主方治療，方劑組成：桂枝5 g，炙甘草10 g，龍骨30 g，牡蠣30 g，酸棗仁30 g，知母10 g，茯苓15 g，川芎10 g。陽虛顯著者加入肉桂5 g；心陽浮越加用磁石20 g；血虛明顯者加用熟地黃15 g，白芍15 g，當(dāng)歸10 g；氣陰虧虛明顯者加用黨參15 g，麥門冬10 g，五味子10 g；大便稀溏則減少酸棗仁和知母的劑量。每日1劑，煎煮2次湯液合并混勻，2次煎煮藥液合約300 mL，早、晚餐后30 min各溫服150 mL，療程30 d。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 2組患者心絞痛癥狀改善率比較。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]進(jìn)行療效評價(jià)。顯效：療程結(jié)束后心絞痛發(fā)作次數(shù)和程度改善≥70%，硝酸甘油使用率減少≥70%，常規(guī)心電圖缺血改變恢復(fù)正?；虼笾抡?；有效：療程結(jié)束后心絞痛發(fā)作次數(shù)和程度改善≥30%，硝酸甘油使用率減少≥30%，常規(guī)心電圖缺血改變恢復(fù)≥50%；無效：療程結(jié)束后心絞痛發(fā)作次數(shù)和程度同治療前或多于治療前，硝酸甘油使用量無減少，常規(guī)心電圖缺血改變無改善甚至惡化。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2組患者失眠療效比較。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]進(jìn)行臨床療效評價(jià)。顯效：治療1個(gè)療程（30天）后，每日睡眠總時(shí)間恢復(fù)正常或夜間睡眠總時(shí)間≥6 h，睡眠程度深，醒后日間精力飽滿；有效：睡眠質(zhì)量好轉(zhuǎn)，睡眠時(shí)間增加≥3 h，睡眠深度增加，日間精力改善；無效：治療后睡眠質(zhì)量無改善，睡眠時(shí)間無增加，日間精力差。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2組患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分比較：參照匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表[7]分別對治療后15 d和30 d進(jìn)行總分評價(jià)。

1.6.2 安全性觀測 治療前后治療組和對照組至少各查1次血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能、心肌酶、肌鈣蛋白。不良事件總發(fā)生率=不良事件例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料，服從正態(tài)分布，用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布，用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療后心絞痛改善療效比較 從心絞痛次數(shù)、含服硝酸甘油頻度、心電圖變化指標(biāo)比較2組療效，顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1 2組心絞痛療效比較 [例(%)]

2.2 治療后失眠療效比較 從睡眠時(shí)間、深度、日間精力指標(biāo)比較2組療效，未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表2。

表2 2組失眠療效比較 [例(%)]

2.3治療后睡眠質(zhì)量（PSQI）評分比較分別比較2組治療15 d和30 d的PSQI評分，2組治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），2組治療15 d PSQI評分未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），2組治療30 d PSQI評分顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），見表3。

表3 2組PSQI評分療效比較 [例(%)]

2.4 不良事件觀測比較 安全性方面，2組比較均未發(fā)現(xiàn)明顯的血常規(guī)、血糖、血脂、肝功能、腎功能、心肌酶及肌鈣蛋白異常。2組不良事件總發(fā)生率比較有顯著差異（P<0.05），見表4。

表4 2組不良事件觀測比較 [例(%)]

3 討論

冠心病的發(fā)病機(jī)理目前已經(jīng)比較明確。臨床表現(xiàn)多見于心絞痛、心肌梗塞、心律失常、心力衰竭等，近年來在生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)冠心病伴發(fā)心理障礙十分常見，而且發(fā)現(xiàn)心理障礙成為罹患冠心病的危險(xiǎn)因素，常見焦慮、抑郁、A型行為模式、精神應(yīng)激等。其可能的機(jī)制為下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸失調(diào)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)和血小板5-羥色胺或去甲腎上腺素功能的改變[1]。而失眠是這些心理障礙的主要癥狀之一。失眠的改善有利于緩解心理障礙。臨床中常運(yùn)用心理疏導(dǎo)和藥物治療，常選擇BZD作為常規(guī)藥物，而近年來右佐匹克隆片作為治療失眠的新藥，因較少的副作用得到臨床廣泛運(yùn)用，但其長期運(yùn)用易產(chǎn)生耐藥，突然停藥有反跳現(xiàn)象[10]。

中醫(yī)學(xué)冠心病屬于“胸痹”范疇，失眠稱為“不寐”。醫(yī)圣張仲景指出胸痹的病機(jī)和脈象特點(diǎn)乃“陽微陰弦”，認(rèn)為胸痹是上焦陽氣不足，下焦陰寒太盛。臟象學(xué)說認(rèn)為，心主神志，主血主脈，體現(xiàn)為心陽充沛，血液充盈，脈道通利。若心陽不振，心血虧虛，脈道不暢可現(xiàn)冠心病之心胸憋悶，心悸失眠等癥。不寐總病機(jī)為陽盛陰衰，陰陽失交；虛證不寐多見心血不足，心膽氣虛，心腎不交等。故胸痹病合并不寐治則當(dāng)為調(diào)整臟腑陰陽氣血，安神定志。桂枝甘草龍骨牡蠣湯來源于《傷寒論》，其功用為溫補(bǔ)心陽，安神定悸。方中桂枝為溫陽通脈之要藥，與炙甘草合為溫補(bǔ)心陽的經(jīng)典藥組（劑量比為1∶2），重用生龍骨牡蠣潛陽斂陽，重鎮(zhèn)安神。酸棗仁湯來源于《金匱要略》，功能養(yǎng)血安神，清熱除煩。重用酸棗仁為君藥，性味甘酸，入心經(jīng)、肝經(jīng)，能養(yǎng)心益肝，寧心安神，方中川芎、茯苓、炙甘草補(bǔ)脾和胃，養(yǎng)血活血，緩急安神，知母、茯苓除煩安神定悸。以上二方皆為仲景所創(chuàng)之名方，合方而用可取溫通心陽，滋養(yǎng)肝血，潛鎮(zhèn)安神之效。臨床證候特點(diǎn)為：體瘦膚干，面白肢冷，易疲勞而自汗出惡風(fēng)，胸悶痛，心悸而煩，夜不能寐，大便秘結(jié)，舌質(zhì)淡，脈虛細(xì)或結(jié)代[11]。臨床運(yùn)用須方證對應(yīng)，隨證加減。

現(xiàn)代藥理研究表明，桂枝有強(qiáng)心、利尿功能，甘草能抗心律失常、抗利尿、降脂，龍骨、牡蠣能鎮(zhèn)靜、抗驚厥，牡蠣多糖具有抗血栓、降血脂作用，酸棗仁有鎮(zhèn)靜催眠及抗心律失常作用，能抑制血小板聚集，茯苓能利尿、鎮(zhèn)靜，并增強(qiáng)心肌收縮力，川芎嗪能擴(kuò)張冠脈和腦血管，增加冠脈及腦組織血供，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用[12]?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為桂枝甘草龍骨牡蠣湯的藥性主要表現(xiàn)在生龍骨和生牡蠣，具有平肝潛陽、鎮(zhèn)靜安神、抗驚厥作用[13]。有研究表明酸棗仁湯通過抑制PCPA失眠大鼠中腦膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)，從而發(fā)揮了治療失眠作用[14]；有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明酸棗仁湯能明顯抑制小鼠的活動(dòng)興奮性，促進(jìn)模型小鼠入睡，延長了睡眠時(shí)間，且表現(xiàn)有劑量依賴性[15]。故從現(xiàn)代藥理研究亦證明了桂枝甘草龍骨牡蠣湯和酸棗仁湯的鎮(zhèn)靜安眠的作用。

通過對本次臨床觀察進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，2組冠心病療效比較，治療組冠心病心絞痛癥狀改善總有效率達(dá)到91.1%，顯著高于對照組75.5%，2組數(shù)據(jù)比較有顯著差異（P<0.05），表明在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用桂枝甘草龍骨牡蠣湯合酸棗仁湯治療冠心病總體療效優(yōu)于對照組，改善冠心病癥狀療效顯著；失眠療效比較，治療組為91.1%，對照組為88.8%，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯（P＞0.05），表明無論中藥治療組或是右佐匹克隆治療失眠都有很好療效，睡眠時(shí)間、深度、日間精力指標(biāo)比較2組間未體現(xiàn)出差異；PSQI評分比較，2組15 d和30 d與治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），2組治療15 d PSQI評分未顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），2組治療30 d PSQI評分顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），表明短期治療2組即可獲得顯著的療效，但未體現(xiàn)出優(yōu)劣，較長期的治療PSQI評分顯示治療組優(yōu)于對照組。分析PSQI評價(jià)指標(biāo)與中醫(yī)“不寐”療效評價(jià)發(fā)現(xiàn)，在睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、睡眠效率、日間功能障礙4個(gè)指標(biāo)基本一致，PSQI評價(jià)多了入睡時(shí)間、睡眠障礙、催眠藥物3個(gè)指標(biāo)，體現(xiàn)了該評價(jià)更為細(xì)致全面，結(jié)合臨床分析，可能與右佐匹克隆的患者依賴性有關(guān)。2組不良事件觀測比較，對照組明顯高于治療組（P<0.05），顯示右佐匹克隆較中藥組有更多的副反應(yīng)。

綜上分析，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上運(yùn)用溫心陽養(yǎng)肝血法治療冠心病并失眠癥總體療效可靠，安全性較高，不良反應(yīng)少，值得臨床研究并推廣應(yīng)用。