向敏，舒揚(yáng)，汪毅，畢明達(dá)，汪雪峰，馮玎琦，毛佳慧

（1江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，鎮(zhèn)江212001；2江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，鎮(zhèn)江212001；3江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科，鎮(zhèn)江212001）

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞受刺激合成并分泌的一類具有生物學(xué)活性的分子量較小的蛋白質(zhì)，包括干擾素（interferons, IFNs）、白介素（interleukin, IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）等。其中，IFNs是最近中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究領(lǐng)域最熱門的細(xì)胞因子之一。IFNs是一類調(diào)控免疫和抗病毒的多功能細(xì)胞因子。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，膠質(zhì)細(xì)胞作為細(xì)胞因子的主要靶細(xì)胞，受到不同類型細(xì)胞因子的調(diào)控。以前的研究主要集中在細(xì)胞因子調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)而間接地影響神經(jīng)元的功能，但是大量的研究表明細(xì)胞因子也可以直接作用在神經(jīng)元細(xì)胞上。自從被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)以來，IFNs被認(rèn)為是一種獨(dú)特的細(xì)胞因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化以及疾病發(fā)生、發(fā)展以及治療中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，包括阿爾茲海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、腦缺血等。由于IFNs功能上具有多效性以及組織上具有特異性，本文就近年來IFNs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用進(jìn)行總結(jié)。

1 IFNs的分子結(jié)構(gòu)

IFNs由Drs. Issacs和Lindenmann于1957年發(fā)現(xiàn)并命名，是一類維持機(jī)體正常生理功能和保護(hù)機(jī)體組織抵御外來損傷的細(xì)胞因子，具有抗病毒生長和復(fù)制功能[1]。在正常的細(xì)胞和組織內(nèi)，IFNs維持相對(duì)較低的濃度[2]。漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）是產(chǎn)生IFNs的主要細(xì)胞，同時(shí)持續(xù)表達(dá)對(duì)IFNs快速合成起主要調(diào)控作用的干擾素調(diào)控因子7（IFN-regulatory factor 7, IRF7）[3-5]。

根據(jù)生物學(xué)功能和蛋白結(jié)構(gòu)，INFs目前主要分為三類：I型IFN、II型IFN、III型IFN（表1）。其中，I型IFN主要由免疫調(diào)控相關(guān)細(xì)胞分泌并發(fā)揮抗感染作用，II型IFN主要由激活的T細(xì)胞分泌。III型IFN最初命名為IL-29、IL-28A、IL-28B，后來發(fā)現(xiàn)其生物學(xué)功能更接近IFNs，最終根據(jù)人類基因組2012 年的規(guī)定更名為 IFN-λ1、IFN-λ2 和 IFN-λ3。

2 IFNR的分子結(jié)構(gòu)

IFNs發(fā)揮作用必須和細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，不同的IFNs與相應(yīng)的受體結(jié)合激活或者抑制下游基因的表達(dá)而發(fā)揮生物學(xué)功能。I型IFN受體（IFNAR）在幾乎所有的體細(xì)胞細(xì)胞膜上都有表達(dá)，在結(jié)構(gòu)上由不同信號(hào)傳導(dǎo)功能的亞基AR1和AR2構(gòu)成，功能上包括胞外段的配體-受體結(jié)合域和胞內(nèi)段的激酶域 （IFN-β與其家族的另一個(gè)成員IFN-α擁有相同的受體）。當(dāng)I型IFN與IFNAR結(jié)合后，激活I(lǐng)FNAR受體激酶段，引起下游一系列反應(yīng)。IFN-β與IFNAR親和力要強(qiáng)于IFN-α，同時(shí)在IFNAR1上有特異性的結(jié)合位點(diǎn)[6]。同時(shí)，在基因列陣（gene-array）研究中，IFN-β在纖維肉瘤細(xì)胞、原代血管內(nèi)皮細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)對(duì)干擾素刺激因子(ISGs)的激活作用強(qiáng)于IFN-α[6-9]。II型IFN受體在T細(xì)胞、B細(xì)胞以及髓系細(xì)胞上高表達(dá)，同樣由兩個(gè)亞基構(gòu)成，分別為IFNGR1和IFNGR2。其中II型IFN與IFNGR2受體結(jié)合作用力不強(qiáng)，卻介導(dǎo)IFNs信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)。III型IFN受體主要表達(dá)在上皮細(xì)胞，包括表皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、胃腸道上皮細(xì)胞等，主要由IFN-λR1和IL-10R2構(gòu)成異二聚體復(fù)合物。最終，IFNs在細(xì)胞表面通過與不同的受體結(jié)合發(fā)揮特定的生物學(xué)功能（表1）。

表1 IFNs的分類以及組織分布Tab. 1 Classification and tissue distribution of IFNs

3 IFNs的激活和調(diào)控機(jī)制

幾乎所有類型的細(xì)胞在應(yīng)激反應(yīng)時(shí)都可以產(chǎn)生IFNs，但是主要產(chǎn)生IFNs的細(xì)胞為樹突狀細(xì)胞。病原體相關(guān)的分子模式（PAMPs）通過識(shí)別病原相關(guān)分子模型受體（PRRs）包括Toll樣受體（TLRs）和細(xì)胞質(zhì)核酸傳感器，激活干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）調(diào)控IFNs的表達(dá)[10]。樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的I型IFNs是其他類型細(xì)胞的1000倍[11]。同時(shí)，sIFNR與IFNs形成復(fù)合物直接刺激相關(guān)細(xì)胞，包括大多數(shù)的神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞、少突細(xì)胞等。一些信號(hào)相關(guān)分子MAVS、STING、TBK、IKK可以直接導(dǎo)致I型IFNs的分泌[12]。同時(shí)，IFNs通過調(diào)控相關(guān)通路發(fā)揮功能，包括STAT （the janus kinase1-signal transducer and activator of transcription）信號(hào)通路。IFNs結(jié)合到IFNAR并激活JAK1和Tyk2激酶，進(jìn)一步激活胞漿內(nèi)的STATs蛋白。激活的STATs結(jié)合到IRF9上形成復(fù)合物并入核與ISREs （IFN-stimulated regulatory elements）相互作用后調(diào)控IFNs基因的表達(dá)。

與此同時(shí)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)相關(guān)的信號(hào)通路也受到IFNs調(diào)控，例如：P38、PI-3K、NF-κB等。研究證明IFN-β與其相關(guān)受體結(jié)合引起下游一系列的免疫反應(yīng)∶ ①IFN-β免疫調(diào)控主要以磷酸化Janus Kinase（JAK）的酪氨酸位點(diǎn)，以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）為主，其中磷酸化的STAT1和STAT2需要乙酰轉(zhuǎn)移酶P300才能發(fā)揮生物學(xué)作用，隨后與P48結(jié)合形成復(fù)合物再轉(zhuǎn)移到核內(nèi)與ISRE結(jié)合誘導(dǎo)干擾素刺激基因（ISGs）的轉(zhuǎn)錄；② IFN-β激活mTOR,磷酸化p70 S6K和RPS6等使elF-4B磷酸化，介導(dǎo)某些ISGs的翻譯過程；③ MAPKs是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，包括P38、Erk和JUK。其中，IFN-β可通過誘導(dǎo)PKC激活MKK4，最終激活P38和JUK；④ IFN-β激活PI3K-Akt通路后，導(dǎo)致IKKβ磷酸化。磷酸化的IKKβ與NF-κB復(fù)合物分離并且被降解，最終NF-κB由胞漿進(jìn)入胞核發(fā)揮生物學(xué)功能。

4 IFNs在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

因?yàn)檠X屏障的存在，中樞神經(jīng)系統(tǒng)普遍被人們認(rèn)為是免疫豁免器官。Breder和Plata-Salaman等報(bào)道在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在大量細(xì)胞因子才打破了人們的傳統(tǒng)觀點(diǎn)，例如：IL-1β、TNF-α、IL-6、IFN-β、IFN-γ等。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）缺少pDCs，以往認(rèn)為IFNs不存在于CNS。最近已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，在CNS中，膠質(zhì)細(xì)胞（主要由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等組成）和神經(jīng)元同樣可以合成并分泌IFNs，參與CNS的免疫調(diào)控而發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能。其中I型IFN主要在機(jī)體發(fā)揮抗病毒和免疫應(yīng)答作用，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用研究并不十分清楚。由于IFNs功能上具有多效性以及組織上具有特異性，其在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用被越來越多的學(xué)者所關(guān)注。2005年，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)不但可以受到IFNs調(diào)控還可以直接分泌IFNs。其中，腦缺血后通過高度敏感的熒光定量PCR檢測(cè)到IFN-β以相對(duì)較低的濃度存在于健康者的大腦中。II型IFN主要作為一種炎癥因子導(dǎo)致大量的神經(jīng)元丟失。大量的研究表明IFNs與膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控、神經(jīng)元的存亡、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、多發(fā)性硬化等密切相關(guān)。

4.1 IFNs與膠質(zhì)細(xì)胞

在神經(jīng)系統(tǒng)免疫調(diào)控中發(fā)揮作用的膠質(zhì)細(xì)胞類型主要為小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，但是激活機(jī)制并不清楚。小膠質(zhì)細(xì)胞被稱為神經(jīng)系統(tǒng)特異性的巨噬細(xì)胞，在細(xì)菌感染、多發(fā)性硬化、帕金森病和阿爾茲海默病中都被激活。CD40在多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿爾茲海默病中異常表達(dá)，促進(jìn)疾病的發(fā)生以及惡化，并受到包括IFN-γ和LPS調(diào)控[13]。目前研究表明IFN-β可以上調(diào)CD40在巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，但是可被細(xì)胞因子功能抑制性因子（suppressor of cytokine function，SOCS-1）所逆轉(zhuǎn)[14]。近來，研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞TLR激活需要外周免疫細(xì)胞（T輔助細(xì)胞或者自然殺傷性細(xì)胞）釋放的IFN-γ協(xié)同作用才能最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂或者死亡[15]。作為一種炎癥因子，IFN-γ在脊髓中通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)疼。敲除IFN-γ減少小膠質(zhì)細(xì)胞激活和磷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶的表達(dá)以及與炎癥相關(guān)酶類時(shí)間依賴性的改變，包括：一氧化氮合成酶（iNOS）、環(huán)氧化酶-2、細(xì)胞因子（白介素-1β、腫瘤壞死因子 -α）、信號(hào)因子（JNK、P38、STAT1、NF-κB、CREB、BDNF）等[16]。IFN-β 通過調(diào)控 NF-κB 參與星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖、存活和死亡[17]。IFN-β減少星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡機(jī)制比較復(fù)雜，而且與其濃度相關(guān)。同時(shí)，IFN-β在不同濃度下對(duì)細(xì)胞的作用可能是相反的，這也合理的解釋不同研究揭示IFN作用的差異性。在脊髓中，IFN-α同樣表達(dá)在星形膠質(zhì)細(xì)胞上。IFN-β可以通過P38-MAPK通路激活減少TNF導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，IFNs調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子在疾病發(fā)病中保護(hù)神經(jīng)元以及減少過度死亡[15,18]。當(dāng)IFN-γ刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞和人星形膠質(zhì)細(xì)胞系U-373MG后，收集到的上清液可以導(dǎo)致SH-SY5Y細(xì)胞活力降低[19]。以上結(jié)果說明，IFNs可以直接導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞激活并影響神經(jīng)元的活性。

4.2 IFNs與神經(jīng)元

神經(jīng)元同樣是細(xì)胞因子調(diào)控的重要靶細(xì)胞，但是IFNs對(duì)神經(jīng)元的作用并不是很清楚。在SH-SY5Y細(xì)胞系中，IFN-α（2-100ng/ml）會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷以及毒性反應(yīng)。在表淺的脊髓后角神經(jīng)元中，IFN-α通過減少capsaicin導(dǎo)致神經(jīng)激肽NK-1受體內(nèi)化抑制傷害性刺激的傳導(dǎo)和磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶（ERK）。IFN-α減少脊髓疼痛并提高疼閾值，而IFN-α中和抗體導(dǎo)致疼覺過敏[20]。在脊髓膠狀質(zhì)神經(jīng)元中，IFN-α通過刺激A或C傳入纖維導(dǎo)致谷氨酸能突觸后電位激發(fā)。進(jìn)一步研究表明，IFN-α?xí)?dǎo)致劑量依耐性的增加自發(fā)性興奮性和突觸后電位的頻率（振幅不受影響）[21]。通過使用高分辨率多角度旋轉(zhuǎn)核磁共振，研究發(fā)現(xiàn)IFN-α2可以提高SHSY5Y細(xì)胞的代謝水平，包括肌酸、乳酸、肌醇、?；撬帷⒘姿岣视湍憠A等[22]。在原代海馬神經(jīng)元中，IFN-β會(huì)減少P75NTR以及TrkA的蛋白表達(dá)水平以及減少TrkB蛋白表達(dá)并導(dǎo)致AKT蛋白磷酸化水平增強(qiáng)并最終減少神經(jīng)元凋亡。IFN-β上調(diào)TrkC-T1負(fù)反饋調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT3）減弱對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用[23]。IFNs受到單胺類化合物、谷氨酸、阿片類藥物等作用改變神經(jīng)傳遞并最終影響下丘腦-垂體-腎上腺軸[24]。在腦認(rèn)知損傷的老年小鼠中，通過使用I型IFN受體中和抗體可以部分修復(fù)認(rèn)知功能和海馬神經(jīng)元的再生，同時(shí)重建II型IFN依賴的脈絡(luò)叢活性[25]。IFN-γ激活經(jīng)典的信號(hào)傳導(dǎo)通路STAT1減少Nestin+祖細(xì)胞的增殖以及循環(huán)細(xì)胞數(shù)量，但是增加神經(jīng)母細(xì)胞的數(shù)量并刺激神經(jīng)細(xì)胞的分化[26]。最近動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IFN-γ導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元丟失和黑質(zhì)紋狀體退行性病變。α-突觸核蛋白和IFN-γ水平與年齡成正相關(guān)[27]。JAK抑制劑或者基因敲除STAT1處理NPCs細(xì)胞將消除IFN-γ引起的神經(jīng)形成并降低原神經(jīng)基因（Neurog2）的表達(dá)水平[28]。IFN-γ基因敲除小鼠的黑質(zhì)致密區(qū)（SNc）多巴胺能神經(jīng)元能夠抵御農(nóng)藥帶來的副作用，減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激水平。

4.3 IFNs與神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

4.3.1 IFNs與帕金森病

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）主要是由于神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)路易斯小體形成，黑質(zhì)紋狀體腦區(qū)大量多巴胺能神經(jīng)元丟失造成學(xué)習(xí)、記憶、行為功能異常的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在帕金森病人尸檢結(jié)果或者動(dòng)物模型上都報(bào)道黑質(zhì)紋狀體腦區(qū)有神經(jīng)炎癥和細(xì)胞因子（IFNs）高表達(dá)[29,30]。IFNs被很多臨床研究證實(shí)與帕金森病有關(guān)，但是IFNs是否直接導(dǎo)致帕金森病并不清楚。在帕金森病模型小鼠中，IFNAR1受體將缺失減少神經(jīng)炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)元的損傷作用。I型IFN可以調(diào)控Rotenone導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥以及特殊類型的神經(jīng)細(xì)胞，包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。在IFNAR-/-受體敲除小鼠的神經(jīng)元中，Rotenone導(dǎo)致的神經(jīng)元caspase-3激活被減弱[31]。通過IFNAR1受體中和抗體封閉I型IFN信號(hào)，可以部分恢復(fù)認(rèn)知功能障礙老年小鼠的認(rèn)知功能以及海馬神經(jīng)元再生。蛋白自噬功能異常和路易斯小體形成是帕金森病的主要病理表現(xiàn)。最近，研究發(fā)現(xiàn)IFNAR-/-受體基因敲除小鼠在出生后出現(xiàn)帕金森病樣的行為學(xué)改變（運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力、學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知能力等相關(guān)功能障礙），并發(fā)現(xiàn)自噬功能障礙的神經(jīng)元中并發(fā)現(xiàn)大量的路易斯小體形成[32]。通過MPTP刺激IFNAR1受體敲除模型小鼠或者IFNAR1中和抗體處理的模型動(dòng)物均發(fā)現(xiàn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)以及多巴胺能神經(jīng)元丟失[30]。IFNs被報(bào)道作為神經(jīng)營養(yǎng)因子可以減少1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+)或Rotenone等毒性藥物導(dǎo)致的多巴胺能神經(jīng)元丟失[31]。同時(shí)，IFN-γ與PD的進(jìn)程也直接相關(guān)。IFN-γ可以直接通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的丟失[33]。富含亮氨酸重復(fù)激酶2基因（LRRK2）被認(rèn)為是PD相關(guān)基因[34]。同時(shí)，LRRK2在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用并在不同的免疫相關(guān)細(xì)胞中高表達(dá)[35]。IFN-γ可以通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶5（ERK5）在巨噬細(xì)胞中調(diào)控LRRK2的表達(dá)[36]。同時(shí)IFN-γ在PD中調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞中LRRK2的表達(dá)將引起人們的關(guān)注。

4.3.2 IFNs與阿爾茲海默病

阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一種神經(jīng)元內(nèi)Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化，胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)導(dǎo)致神經(jīng)元大量丟失的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[37]。環(huán)境因素和基因突變等因素都被證實(shí)與阿爾茲海默病發(fā)生、發(fā)展、惡化息息相關(guān)。目前，沒有理想的藥物延緩或者治療阿爾茲海默病。其中，在AD病人尸檢標(biāo)本以及AD轉(zhuǎn)基因模型小鼠的腦組織發(fā)現(xiàn)一系列的形炎癥反應(yīng)，包括：小膠質(zhì)細(xì)胞激活和反應(yīng)性星型角質(zhì)細(xì)胞存在、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)[38]。那么，細(xì)胞因子家族中重要成員IFNs是否參與其中? 研究表明IFN-γ預(yù)處理的神經(jīng)元（皮層神經(jīng)元、小腦神經(jīng)元、SH-SY5Y細(xì)胞）對(duì)Amyloid-β1-42刺激更敏感。同時(shí)，Amyloid-β1-42處理IFN-γ預(yù)處理的SH-SY5Y細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2和前列腺素E2上調(diào)最終導(dǎo)致阿爾茲海默病中神經(jīng)元的丟失[39]。最新研究發(fā)現(xiàn)，可溶性Aβ1-42可以通過Tyk2-STAT信號(hào)通路激活導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，而Tyk2-STAT信號(hào)通路的上游調(diào)控因子IFNs和神經(jīng)元凋亡以及Aβ1-42毒性相關(guān)。

4.3.3 IFNs與多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化是一類以白質(zhì)炎性脫髓鞘為主要特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫疾病[40]。IFN-β通過調(diào)控免疫反應(yīng)在臨床上治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化[41]。IFN-β處理病人的最主要的變化是神經(jīng)營養(yǎng)因子內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子等。研究表明，IFN-β通過激活T細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放減少炎癥反應(yīng)[42]。IFN-β抑制CD25+FOXP3+陽性T細(xì)胞減少神經(jīng)系統(tǒng)自發(fā)性免疫疾病[43]。Stefanie Scheu發(fā)現(xiàn)在自身免疫性腦膜炎模型中，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞是產(chǎn)生IFN-β的主要來源[44]。IFN-β1a通過調(diào)控STAT1信號(hào)通路減少EAE模型中線粒體毒性導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡[45]。在IFN-β和富馬酸二甲酯聯(lián)合治療對(duì)自身免疫性腦膜炎具有協(xié)同治療作用[46]。

4.3.4 IFNs在腦缺血中的作用

腦缺血是僅次于心臟疾病的第二大死亡誘因，目前的治療手段并不能很好的解決臨床問題，因此，探索新的治療方案對(duì)腦缺血的診治至關(guān)重要。在腦缺血中，內(nèi)源性的IFN-β可以通過抑制中樞抗原提呈細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）減少反應(yīng)性T細(xì)胞擴(kuò)增[47]。IFN-β鼻腔給藥可以通過JAK1/STAT3/BCL-2信號(hào)通路減少新生兒腦缺血中神經(jīng)元的凋亡[48]。

5 總結(jié)

國內(nèi)外的研究結(jié)果顯示IFNs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。有的結(jié)論證明IFNs與減少炎癥反應(yīng)相關(guān)，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用，有的結(jié)論證明IFNs與增加炎癥反應(yīng)水平相關(guān)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元丟失，那么到底那些條件下將會(huì)導(dǎo)致IFNs發(fā)揮不同的作用呢?對(duì)于這個(gè)問題，我們認(rèn)為存在以下兩方面的情況（以IFN-β為例）：一種為疾病初期，這種情況下IFN-β的濃度不高，主要調(diào)控下游通路減少膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平以及維持神經(jīng)元的內(nèi)穩(wěn)態(tài)；另一種為疾病末期，這種情況下大量的IFN-β由膠質(zhì)細(xì)胞或者神經(jīng)元釋放到組織間隙、血液、腦脊液中，直接導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）增加，神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，神經(jīng)元丟失。目前臨床上已經(jīng)使用IFN-β治療多發(fā)性硬化，減少疾病發(fā)展中的髓鞘損傷性物質(zhì)的生成?？傊?，IFNs在生物學(xué)多效性中發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮重要作用，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的預(yù)防、治療以及減少并發(fā)癥發(fā)揮重要作用。