胡太春，歐陽(yáng)取平

北京市順義區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 101300

急性缺血性腦卒中患者靜脈使用重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）溶栓治療，是目前循證醫(yī)學(xué)證實(shí)治療急性缺血性卒中最有效的方法，在各個(gè)指南中得到推薦，包括我國(guó)的指南[1]。但是在指南中，輕型卒中或癥狀快速改善的卒中作為相對(duì)禁忌證，需充分考慮與權(quán)衡溶栓的風(fēng)險(xiǎn)及獲益；在臨床工作中，輕型卒中患者癥狀輕微、預(yù)測(cè)預(yù)后良好，加之溶栓有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，因而常常輕型卒中患者未能溶栓治療。輕型腦卒中患者能否受益于靜脈溶栓，其出血風(fēng)險(xiǎn)如何，一直備受關(guān)注[2-4]。該研究分析了2016年1月—2017年5月在順義區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科住院的發(fā)病≤4.5 h的急性輕型缺血性腦卒中患者共76例，以明確rt-PA靜脈溶栓治療輕型急性缺血性腦卒中患者（基線NIHSS≤3）的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析在順義區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科住院的發(fā)病≤4.5 h的急性輕型缺血性腦卒中患者共76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡介于18～80歲；②新的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，發(fā)病至溶栓開(kāi)始間隔時(shí)間≤4.5 h。③溶栓前美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中評(píng)分（NIHSS≤3分）；④頭顱CT檢查未見(jiàn)出血和新發(fā)梗死灶，但有神經(jīng)功能缺損不對(duì)應(yīng)的腔隙性腦梗死者則不受影響。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病至溶栓開(kāi)始間隔時(shí)間＞4.5 h；②NIHSS≥4分、伴發(fā)癲癇；③臨床疑診為腔隙性腦梗死、蛛網(wǎng)膜下腔出血患者（SAH）；④顱內(nèi)腫瘤史、出血傾向或口服抗凝劑國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）≥1.5；⑤14 d內(nèi)有活動(dòng)性出血、近3周內(nèi)有胃腸道或泌尿系出血、30 d內(nèi)有手術(shù)或外傷史、3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死病史或90 d內(nèi)有頭顱外傷史；⑥年齡＜18歲或年齡＞80歲；⑦頭部CT示SAH、腦出血、腦梗死后出血或顱內(nèi)腫瘤，頭部CT示相應(yīng)供血區(qū)低密度影、溝回飽滿或中線移位；⑧血小板＜100×109/L；收縮壓 SBP＞180 mmHg 或舒張壓DBP＞100 mmHg；⑨嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病者 ⑩不合作；11○妊娠。根據(jù)患者及家屬是否同意溶栓，分為溶栓組及非溶栓組。兩組各有38例入組。溶栓組男26 例，女 12 例，年齡 35～80 歲，平均（59.39±9.54）歲，合并高血壓22例，糖尿病7例，高脂血癥15例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病3例，心房顫動(dòng)1例，既往腦梗死/TIA12例，吸煙20例。非溶栓組男30例，女8例，年齡42～78歲，平均（60.78±9.43）歲，合并高血壓 25例，糖尿病 10例，高脂血癥13例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病5例，心房顫動(dòng)1例，既往腦梗死/TIA10例，吸煙19例。兩組患者在年齡（t=-0.116，P=0.908），性別（χ2=1.086，P=0.297），入院NIHSS評(píng)分中位數(shù)（2 vs 2）均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 90 d隨訪失訪3例（溶栓組1例，非溶栓組2例）。

1.2 方法

1.2.1 溶栓組 溶栓組患者按照中國(guó)缺血性腦血管病防治指南，根據(jù)患者的體重等情況立即予以rt-PA(阿替普酶，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證書號(hào)S20160055)0.9 mg/kg，將總劑量的10%緩慢靜脈推注，將剩余的90%加入液體，以輸液泵靜滴，持續(xù)1 h；溶栓后1 d復(fù)查頭CT排除顱內(nèi)出血后，開(kāi)始抗血小板聚集治療，拜阿司匹林 （國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078）200mg Qd×7 d 然后改為 100 mg Qd， 波立維（國(guó)藥準(zhǔn)字 J20130083）75 mgQ d×21 d]， 并給予統(tǒng)一的腦梗死常規(guī)治療如給予調(diào)脂、改善微循環(huán)和腦保護(hù)劑等治療。溶栓后1、7 d和出院時(shí)及90 d復(fù)查頭部CT或MRI，病情變化時(shí)隨時(shí)復(fù)查頭部CT。神經(jīng)康復(fù)治療均在發(fā)病后第3天開(kāi)始。

1.2.2 非溶栓組 非溶栓組患者入院后給予抗血小板聚集治療（拜阿司匹林200 mg Qd×7 d然后改為100 mg Qd，波立維75 mg×21 d），并給予統(tǒng)一的腦梗死常規(guī)治療如給予改善微循環(huán)和腦保護(hù)劑等治療。入院后需完善頭部CT或MRI，完善頭頸部CTA檢查評(píng)估顱內(nèi)病變及顱內(nèi)外血管情況。神經(jīng)康復(fù)治療均在發(fā)病后第3天開(kāi)始。

1.2.3 功能和臨床預(yù)后評(píng)價(jià) 采用NIHSS量表對(duì)溶栓組患者溶栓前后的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行神經(jīng)功能的評(píng)估，即溶栓前和溶栓后的1、7 d和30 d分別進(jìn)行卒中量表評(píng)分；對(duì)非溶栓組患者入院時(shí)、入院后1、7 d和30 d分別進(jìn)行卒中量表評(píng)分。所有患者均在治療前及治療后7、90 d進(jìn)行Barthel指數(shù)(Barthel index，BI)和改良 Rankin 量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，正態(tài)分布計(jì)量資料以(±s)表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靜脈溶栓對(duì)患者NIHSS的影響與非溶栓組比較

溶栓組 1 d、7、90 d NIHSS 評(píng)分 0～1 分例數(shù)更多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1 d：23 vs 8 例，P=0.038；7 d:28 例 vs 18例，P=0.034；90 d 35 例 vs 30 例，P=0.012）。 見(jiàn)表 1。

2.2 靜脈溶栓對(duì)患者mRS的影響與非溶栓組比較，溶栓治療組7 d的mRS評(píng)分

中位數(shù) (1 vs 1)，mRS≤1分的患者比例明顯增加(86.9%vs 47.9%，P=0.005)；而在 90 d時(shí)，兩者 mRS 評(píng)分中位數(shù)(1 vs 1)，mRS≤1分的患者比例明顯增加(97.3%vs 77.8%，P=0.011)。 見(jiàn)表 2。

2.3 靜脈溶栓對(duì)患者BI指數(shù)的影響

住院治療7 d后，與非溶栓組比較，溶栓組BI較非溶栓組明顯改善 [(92.50±11.55)分 vs(84.47±21.49)分，P=0.042]，90 d 時(shí) 2 組間 BI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（98.24±6.89）分 vs （94.44±17.18）分，P=0.069]。

2.4 卒中復(fù)發(fā)

溶栓組有1例患者90 d內(nèi)出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)（3%），而非溶栓組有2例發(fā)生卒中復(fù)發(fā)（5.3%），兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 安全性

兩組均為發(fā)生各種類型顱內(nèi)出血，溶栓組在溶栓過(guò)程中出現(xiàn)牙齦出血7例（18.4%），舌體出血1例（2.6%），鼻出血1例（2.6%），癥狀輕、可控，未停止靜脈溶栓治療。溶栓組出現(xiàn)1例癥狀加重、卒中進(jìn)展；非溶栓組出現(xiàn)2例癥狀加重。2組均無(wú)死亡病例。

3 討論

輕型卒中或小卒中（minor stroke），一般指癥狀較輕、僅表現(xiàn)為輕度神經(jīng)功能缺損的急性缺血性腦卒中。自輕型卒中概念地提出已有40余年[5]，定義大多依據(jù)臨床表現(xiàn)或（和）基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中評(píng)分（NIHSS評(píng)分）來(lái)定義輕型卒中的概念?！盎€NIHSS評(píng)分≤3分的急性缺血性腦卒中”是目前輕型卒中較為常用一項(xiàng)定義[6]。

在臨床工作中及國(guó)內(nèi)外研究中“基線NIHSS評(píng)分≤5分”的急性缺血性腦卒中更容易被排除于溶栓治療之外[7]。越來(lái)越多的證據(jù)證明，時(shí)間窗內(nèi)的基線NIHSS≤5分輕型卒中患者可通過(guò)靜脈rt-PA溶栓獲益[8-9]。Kohrmann等[10]研究顯示，32例接受溶栓治療的輕型卒中 （NIHSS評(píng)分＜5分）患者，1例發(fā)生無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血，94%患者的90 d結(jié)局良好 （mRS評(píng)分＜2分），47%的患者沒(méi)有留下任何后遺癥，而沒(méi)有溶栓治療的輕型卒中患者的不良結(jié)局率高達(dá)34.7%(P＜0.001)。國(guó)內(nèi)戴美芬等[11]對(duì)于發(fā)病<4.5 h的輕型腦卒中患者（NIHSS≤5分）108例（其中溶栓組38例，未溶栓組70例）研究發(fā)現(xiàn)，溶栓組發(fā)病后90 d預(yù)后良好率明顯高于未溶栓組(63.2%vs 24.3%，P＜0.01）。雖然 “基線NIHSS評(píng)分≤3分的急性缺血性腦卒中”是目前輕型卒中較為常用一項(xiàng)定義，但是國(guó)內(nèi)外研究均沒(méi)有將NIHSS≤3分作為輕型卒中定義，而一致將NIHSS≤5分作為定義；該研究考慮可能是由于基線NIHSS評(píng)分≤3分的急性腦梗死患者被認(rèn)為病情較輕，可能掩蓋靜脈溶栓帶來(lái)的獲益。該研究通過(guò)對(duì)時(shí)間窗內(nèi)的基線NIHSS≤3分的輕型缺血性卒中患者進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療發(fā)現(xiàn)，患者在溶栓后24 h、7 d及90 d的NIHSS在0-1分比例更低，殘留更輕的神經(jīng)功能缺損，提示rt-PA靜脈溶栓對(duì)于NIHSS≤3分的患者早期即可獲益。隨訪7、90 d mRS顯示，溶栓組86.9%患者發(fā)病后7 d預(yù)后良好（mRS≤1分）,而未溶栓組預(yù)后良好僅47.9%，隨著時(shí)間的推移兩組之間良好預(yù)后的差異縮小、但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（97.3%vs 77.8%）；結(jié)合患者BI指數(shù)在7 d時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在90 d是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明接受溶栓治療輕型腦卒中患者可促進(jìn)早期神經(jīng)功能缺損恢復(fù)，7 d及90 d預(yù)后較未溶栓治療患者功能恢復(fù)良好，可改善其生活自理能力，縮短了患者康復(fù)的時(shí)間。

表1 NIHSS評(píng)分變化（n）

表2 mRS評(píng)分變化[n（%）]

癥狀性顱內(nèi)出血是溶栓治療中最受關(guān)注的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。輕型腦卒中患者未給予溶栓治療的主要原因亦是考慮到癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。但目前已有研究表明，對(duì)輕型腦卒中進(jìn)行靜脈溶栓治療并不會(huì)增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。NINDS rt-PA研究分析入組的輕型腦卒中溶栓患者，36 h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為0%～4%，且基線NIHSS評(píng)分越低，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率越低[12]。該研究溶栓組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、病死率為0.0%。這表明輕型腦卒中進(jìn)行溶栓并不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)和病死率。國(guó)內(nèi)楊江勝對(duì)時(shí)間窗內(nèi)NIHSS≤4分的輕型卒中患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與未溶栓組比較,溶栓組患者出院時(shí)NIHSS評(píng)分顯著降低,預(yù)后良好的比率顯著增高(P<0.05)。兩組患者均未發(fā)生癥狀性腦出血及死亡[13]。這也再次證實(shí)輕型腦卒中患者溶栓治療是安全的。

綜上所述，溶栓治療可以快速改善NIHSS≤3分輕型腦卒中的神經(jīng)功能缺損癥狀，改善患者短期及長(zhǎng)期預(yù)后，并且不會(huì)增加顱內(nèi)出血及病死率，對(duì)時(shí)間窗內(nèi)的NIHSS≤3分輕型腦卒中患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療，其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。但該研究為單中心小樣本回顧性研究，尚需進(jìn)行多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以進(jìn)一步證實(shí)。