【作 者】張家振，劉斌，翟豹，閔玥，劉英慧，張世慶

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療股骨頭壞死、退變性髖骨關(guān)節(jié)炎等疾病終末期病變的最重要和最有效的手術(shù)之一[1]。隨著規(guī)范化手術(shù)技術(shù)的推廣與普及、患者對(duì)手術(shù)接受度的提高，2014年我國的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)總量已達(dá)近40 萬例，其中近60%為人工髖關(guān)節(jié)置換，近年來，髖關(guān)節(jié)置換的手術(shù)量和髖關(guān)節(jié)假體的使用量不斷增長(zhǎng)[2]。人工髖關(guān)節(jié)假體首次注冊(cè)申報(bào)的數(shù)量也在逐年增加。

人工髖關(guān)節(jié)假體屬高風(fēng)險(xiǎn)永久植入類醫(yī)療器械產(chǎn)品，在我國按第三類醫(yī)療器械管理。按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》，此類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，如需在國內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，應(yīng)參照國家已頒布的相關(guān)法律、法規(guī)、指導(dǎo)原則的規(guī)定，提交臨床試驗(yàn)資料[3]。但目前企業(yè)在開展人工髖關(guān)節(jié)假體臨床試驗(yàn)時(shí)仍存在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型不明確，不嚴(yán)格按照入選/排除標(biāo)準(zhǔn)納入病例等問題。一方面，延誤了產(chǎn)品注冊(cè)上市的時(shí)機(jī)，另一方面也可能存在違反醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的情況。

本文結(jié)合已實(shí)施的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》及食藥總局已發(fā)布的關(guān)于髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則和通用的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，就人工髖關(guān)節(jié)假體臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中重點(diǎn)關(guān)注的問題，進(jìn)行如下探討，提供一些思路，但并不涵蓋臨床方案和臨床報(bào)告的全部?jī)?nèi)容。

1 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)總則

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，以產(chǎn)品上市為目的的臨床試驗(yàn)一般采用多中心臨床試驗(yàn)，多個(gè)中心開展臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格統(tǒng)一的臨床試驗(yàn)方案，保證患者基線水平和臨床干預(yù)方式一致[4-5]。

需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的人工髖關(guān)節(jié)假體，應(yīng)屬于同一注冊(cè)單元，假體固定方式、預(yù)期申報(bào)的適用范圍應(yīng)相同；如不相同，應(yīng)劃分為不同的臨床試驗(yàn)單元進(jìn)行試驗(yàn)，如初次置換型、翻修型、腫瘤型假體應(yīng)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

對(duì)照人工髖關(guān)節(jié)假體應(yīng)選擇中國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的、目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的、來源于單一廠家生產(chǎn)的同一系統(tǒng)產(chǎn)品。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì)、固定方式、適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性。

2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型的選擇

在藥品臨床試驗(yàn)中，隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評(píng)價(jià)者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評(píng)價(jià)偏倚，被認(rèn)為可提供高等級(jí)的科學(xué)證據(jù)。但對(duì)于人工髖關(guān)節(jié)假體的臨床試驗(yàn)，此種設(shè)計(jì)的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)，完整設(shè)盲是不可行的。例如髖關(guān)節(jié)假體對(duì)照產(chǎn)品和試驗(yàn)產(chǎn)品的外觀可能存在明顯不同，且植入物上有肉眼可見的制造商激光標(biāo)記，容易被研究者識(shí)別。為了保證試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)客觀性和可比性，建議采用具有良好對(duì)照的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。此時(shí)，建議盡量對(duì)受試者設(shè)盲，并采用第三方盲法評(píng)價(jià)（如中心閱片室、中心實(shí)驗(yàn)室、評(píng)價(jià)委員會(huì)等）和盲態(tài)數(shù)據(jù)審核[6]。

非隨機(jī)設(shè)計(jì)可能造成各種影響因素在組間分布不均衡，降低試驗(yàn)結(jié)果的可信度，通常不推薦非隨機(jī)設(shè)計(jì)。如果申請(qǐng)人有充分的理由認(rèn)為必須采用非隨機(jī)平行對(duì)照研究，需要詳述必須采用該設(shè)計(jì)的理由和控制選擇偏倚的具體措施。在療效評(píng)價(jià)時(shí)，有可能由于基線不均衡而導(dǎo)致無法客觀地評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果，申請(qǐng)人應(yīng)提供充分的理由解釋結(jié)果的客觀性和真實(shí)性。

3 入選標(biāo)準(zhǔn)

人工髖關(guān)節(jié)假體臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)從患有股骨頭壞死、退變性髖關(guān)節(jié)炎等疾病終末期病變的需要進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的一般診斷人群中選出。申請(qǐng)人及臨床研究機(jī)構(gòu)還應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征及其適用范圍制定其臨床試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)。

制定入選標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮如下因素：年齡、疾病進(jìn)程、患者依從性、體重等。結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科分會(huì)及中國修復(fù)重建外科專業(yè)委員會(huì)2012年發(fā)表的《成人股骨頭壞死診療標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)》及相關(guān)著作[7]，制定初次置換骨水泥型全髖關(guān)節(jié)假體臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)如下：

入選標(biāo)準(zhǔn)：

（1）患者年齡在18～80歲，性別不限，低于50歲的患者應(yīng)有手術(shù)的緊迫性訴求。

（2）患者骨骼已成熟。

（3）患者應(yīng)具有全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)適應(yīng)證。例如：原發(fā)性退變性髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、老年股骨頸頭下型或頭頸型骨折、股骨頭缺血壞死進(jìn)入第IV期、髖臼發(fā)育不良所致的髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎等全身疾病髖關(guān)節(jié)受累、發(fā)育性髖脫位患者髖部嚴(yán)重疼痛及活動(dòng)障礙、髖部創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎、陳舊性髖臼骨折、難以良好手術(shù)復(fù)位的髖關(guān)節(jié)內(nèi)骨折。

（4）受試側(cè)患肢為初次接受全髖關(guān)節(jié)置換。

（5）術(shù)前，受試者或監(jiān)護(hù)人愿意并且能夠簽署知情同意書。

（6）肥胖BMI＜35。

對(duì)于翻修型髖關(guān)節(jié)假體、腫瘤型髖關(guān)節(jié)假體等產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)另行制定入選標(biāo)準(zhǔn)。

4 臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及觀察時(shí)間

（1）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

①主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：推薦使用術(shù)后12個(gè)月評(píng)分“優(yōu)良率”（即：置換髖關(guān)節(jié)假體后評(píng)分達(dá)到優(yōu)、良的比例）。

②評(píng)分方法：初次置換型、翻修型髖關(guān)節(jié)可采用Harris評(píng)分，Harris評(píng)分滿分100分，90分以上為優(yōu)，80～89分為良，70～79分為可，小于70分為差；腫瘤型髖關(guān)節(jié)可采用MSTS評(píng)分[8]，該系統(tǒng)滿分30分，≥24分定義為優(yōu)，18～23分定義為良，12～17分定義為中，≤11分定義為差。

（2）次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

①X射線平片參數(shù)：申請(qǐng)人應(yīng)制定影像學(xué)成功的標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)關(guān)注假體周圍透亮線的形成（骨水泥質(zhì)量、異位骨化、假體松動(dòng)）、骨質(zhì)溶解、假體位置變化（頭頸假體下沉、髖臼假體的傾斜角度變化、髖臼假體的內(nèi)移或上移、股骨柄頸干角的變化有無內(nèi)翻或外翻等）、關(guān)節(jié)脫位等的發(fā)生率。

②生存率：根據(jù)取出或者包括取出髖關(guān)節(jié)假體的任何一部分的病例來計(jì)算假體的生存率。發(fā)生1例與上述產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，判定臨床試驗(yàn)失敗。

③不良事件發(fā)生率：不良事件如假體斷裂、雙下肢不等長(zhǎng)等，可參見ASTM F3037-2015 Standard Guide for Clinical Trial Design for Hip Replacement Systems 附錄I。

④并發(fā)癥發(fā)生率：須對(duì)并發(fā)癥發(fā)生的類型、數(shù)量、比例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并論證其與植入髖關(guān)節(jié)假體的相關(guān)性。

臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，研究病例至少隨訪至12個(gè)月以上。建議在手術(shù)前、術(shù)后、6周、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月[9]的髖關(guān)節(jié)置換假體系統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行收集。

5 臨床試驗(yàn)樣本量計(jì)算

參照前述的臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的規(guī)定，根據(jù)對(duì)照用人工髖關(guān)節(jié)假體的相應(yīng)指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)相關(guān)資料做出檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。同時(shí)，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II 類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時(shí)還建議考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪的病例數(shù)。

當(dāng)進(jìn)行非劣效試驗(yàn)時(shí)，試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為假體置換12個(gè)月后的優(yōu)良率，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為[10]：

PT、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期優(yōu)良率為兩組預(yù)期優(yōu)良率差的絕對(duì)值，△為非劣效界值，取負(fù)值。

如經(jīng)meta分析表明同類髖關(guān)節(jié)假體在實(shí)際臨床使用中表現(xiàn)良好，且本次申報(bào)產(chǎn)品在設(shè)計(jì)及生產(chǎn)工藝未發(fā)生實(shí)質(zhì)變化，可在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即臨床試驗(yàn)不設(shè)立對(duì)照組。

其樣本量估算公式為[11]：

PT為試驗(yàn)組髖關(guān)節(jié)預(yù)期優(yōu)良率，P0為目標(biāo)值。

假設(shè)擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品為仿制已成熟應(yīng)用的同類產(chǎn)品，該臨床研究為單組目標(biāo)值試驗(yàn)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是術(shù)后12個(gè)月Harris評(píng)分“優(yōu)良率”，經(jīng)查閱已上市同類產(chǎn)品的臨床研究文獻(xiàn)[12, 13]，同類產(chǎn)品的優(yōu)良率為95%，臨床認(rèn)可的目標(biāo)值P0為85%，則在雙側(cè)顯著性水平α=0.05、把握度80%、脫落率10%時(shí)，該試驗(yàn)樣本量為87例。

6 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

2017年11 月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局與國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)條件和備案管理辦法的公告》（2017年第145號(hào)），醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)施行備案管理。但人工髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)操作復(fù)雜，存在一定的學(xué)習(xí)曲線，對(duì)醫(yī)生和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的要求較高，原衛(wèi)生部辦公廳曾發(fā)布《人工髖關(guān)節(jié)置換技術(shù)管理規(guī)范（2012版）》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕68號(hào)），對(duì)開展人工髖關(guān)節(jié)置換的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)療人員提出了明確的要求。申請(qǐng)人應(yīng)綜合上述要求，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和研究者進(jìn)行選擇，確保臨床試驗(yàn)合規(guī)性。

7 人員培訓(xùn)的重要性

人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的療效與假體設(shè)計(jì)及質(zhì)量、術(shù)者手術(shù)技能、患者自身狀況息息相關(guān)，均對(duì)臨床試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生重大影響。在保證產(chǎn)品質(zhì)量可控、患者基線水平一致的前提下，鑒于人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)性，臨床試驗(yàn)開展前，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)器械及手術(shù)工具的使用者進(jìn)行技能培訓(xùn)后才能被安全有效地使用；在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需考慮植入假體所必需的技能，研究者技能應(yīng)能反映產(chǎn)品上市后在預(yù)期用途下的器械使用者的技能范圍；當(dāng)臨床試驗(yàn)過程中學(xué)習(xí)曲線明顯時(shí)，試驗(yàn)方案中需考慮在學(xué)習(xí)曲線時(shí)間內(nèi)收集的信息以及在統(tǒng)計(jì)分析中報(bào)告這些結(jié)果。如果學(xué)習(xí)曲線陡峭，可能會(huì)影響產(chǎn)品說明書的相關(guān)內(nèi)容和用戶培訓(xùn)需求。

8 結(jié)語

本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的情況，對(duì)該類產(chǎn)品臨床設(shè)計(jì)的常見問題進(jìn)行了歸納和分析，希望為我國該類產(chǎn)品的申報(bào)企業(yè)和臨床研究人員提供參考和借鑒。企業(yè)可結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品自身特點(diǎn)制定相應(yīng)的有針對(duì)性的臨床試驗(yàn)方案。鑒于該類產(chǎn)品屬于植入性高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，建議相關(guān)研發(fā)人員和生產(chǎn)企業(yè)在開發(fā)產(chǎn)品過程中，加強(qiáng)與審評(píng)機(jī)構(gòu)的溝通。