李海濤 李川川

上?；瘜W(xué)試劑研究所有限公司 （上海 200333）

0 概述

為了有效地防治霉變，許多國家的科研人員都在尋找抗菌力強(qiáng)，毒性較小，抗菌譜寬，價格低廉，同時具有水溶性的防霉、防腐殺菌劑，近年來，具有生物活性的雜環(huán)類化合物成為有機(jī)合成工作研究最活躍的領(lǐng)域之一。Shaw[1]在1943年發(fā)現(xiàn)曲霉酸有抗菌作用，此后，國內(nèi)外學(xué)者解析了其化學(xué)結(jié)構(gòu)與殺菌活性的關(guān)系，從而發(fā)現(xiàn)了安全、高效、具有廣譜殺菌活性的吡啶硫酮類化合物[2-4]，其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 吡啶硫酮類化合物的結(jié)構(gòu)

吡啶硫酮類化合物包括N-氧化-2-巰基吡啶（吡啶硫酮，簡稱PT）及其鹽類，研究比較多的有PT，N-氧化-2-巰基吡啶鈉鹽（吡啶硫酮鈉，簡稱SPT），N-氧化-2-巰基吡啶鋅鹽（吡啶硫酮鋅，簡稱ZPT）和N-氧化-2-巰基吡啶銅鹽（吡啶硫酮銅，簡稱CPT），這些產(chǎn)品廣泛用于日用化工、涂料和農(nóng)藥等領(lǐng)域[5-9]。

在日用化工領(lǐng)域，ZPT具有優(yōu)良的抗鱗片化和抗溢脂性能，能有效殺死產(chǎn)生頭皮屑的真菌，因此，ZPT用在洗發(fā)水中，可以起到止癢、去屑、減少脫發(fā)和延緩白發(fā)的作用。經(jīng)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，國際上及國內(nèi)許多洗發(fā)水生產(chǎn)廠家選用ZPT作為抗頭皮屑添加劑。除用于生產(chǎn)洗發(fā)水外，ZPT還用于香皂、牙膏和其他液體洗滌劑中。此外，SPT可用于日用化工、紡織品、皮革制品、材料助劑等領(lǐng)域產(chǎn)品的防霉抗菌。

在涂料領(lǐng)域，ZPT，CPT是新型的優(yōu)良、廣譜、環(huán)保、低毒的抑菌劑。ZPT，CPT常與其他含鋅、銅的抗菌劑復(fù)配，用于輪船防污涂料的生產(chǎn)。添加ZPT，CPT復(fù)配物的防污涂料用于遠(yuǎn)洋輪船、潛艇的船體，可以達(dá)到新型防污涂料的標(biāo)準(zhǔn)，即在有效防止海洋生物附著船體的同時不會對海洋環(huán)境造成污染。同時，ZPT，CPT還可以添加到建筑物的內(nèi)外墻涂料中，用以防止墻體在潮濕的空氣中發(fā)生霉變，這在保護(hù)古文物方面具有重要的意義。

在農(nóng)藥領(lǐng)域，吡啶硫酮鹽類化合物是被人們稱作“萬畝定”的一類農(nóng)藥，對多種果樹、麥類、棉花、蔬菜的病害有效，現(xiàn)已用于防治蘋果卷葉病和瘡痂病。此外，PT可用作植物生長調(diào)節(jié)劑，SPT可作為蠶座消毒劑及家蠶人工飼料的防腐添加劑。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，SPT被稱為吡硫霉凈，作為抗菌藥用于治療花斑癬、脂溢性皮炎等皮膚疾病[10]，也可用作化妝品的防腐劑。近年來有研究表明，SPT及其衍生物鈉鹽在低濃度下能有效抑制人體多種惡性腫瘤細(xì)胞[11-12]。此外，ZPT在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也有一定的應(yīng)用，現(xiàn)已用其配成功能性霜劑，用于治療體股癬、手足癬及脂溢性皮炎。

隨著研究的不斷深入，近年來新的吡啶硫酮類化合物被陸續(xù)開發(fā)出來，其中具有代表性的有2種。

（1）吡啶硫酮脲

吡啶硫酮脲[13]為高效、廣譜、使用安全方便的殺菌防霉劑，對多種霉菌和細(xì)菌都顯示出良好的抑殺效果；其用在洗發(fā)水內(nèi)有媲美ZPT的去屑止癢效果，還可用于涂料、農(nóng)業(yè)、工業(yè)循環(huán)冷卻水、醫(yī)藥等領(lǐng)域。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖2。

圖2 吡啶硫酮脲的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

（2）雙吡啶硫酮

雙吡啶硫酮[14]又稱雙硫氧吡啶，具有高效廣譜的抗細(xì)菌和抗真菌作用，在工業(yè)、農(nóng)業(yè)上具有廣泛的應(yīng)用。近來臨床研究發(fā)現(xiàn)雙吡啶硫酮具有抗腫瘤活性，還具有潛在的治療急性肺損傷的可能性。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖3。

圖3 雙吡啶硫酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 吡啶硫酮類化合物的合成方法

鑒于吡啶硫酮類化合物具有卓越的抗菌防霉生物活性和日益廣泛的用途，近年來國內(nèi)外科研工作者對吡啶硫酮類化合物進(jìn)行了深入的研究。目前文獻(xiàn)報道的合成方法主要有4種[15-18]。

1.1 合成方法一

以吡啶為原料，首先進(jìn)行齊齊巴賓反應(yīng)，然后進(jìn)行氨基N-?；磻?yīng)、N-氧化反應(yīng)、酰胺水解反應(yīng)、重氮化、桑德邁爾反應(yīng)、巰基化反應(yīng)，最后與金屬銅、鋅的硫酸鹽進(jìn)行絡(luò)合反應(yīng)。反應(yīng)式為：

該合成路線步驟多，總轉(zhuǎn)化率低，所用原料氨基鈉為一級易燃品，而中間產(chǎn)物2-氨基吡啶為一級毒品，所以該方法現(xiàn)在已經(jīng)較少采用。

1.2 合成方法二

氫氧化鈉（NaOH）催化氧化吡啶的合成方法。首先使用30%的過氧化氫（H2O2）氧化吡啶，然后以NaOH作為催化劑，在二甲亞砜、甲苯、硫粉的體系中合成PT。反應(yīng)式為：

該方法雖然簡單、原料易得且廉價，但是反應(yīng)總體的產(chǎn)率較低，只有17%左右。

1.3 合成方法三

脫羧法。2-羧酸吡啶-N-氧化物金屬鹽在高溫下脫去羧基，生成N-氧化吡啶鹽，然后通過巰基化、絡(luò)合反應(yīng)可得到吡啶硫酮鋅。反應(yīng)式為：

該方法步驟較少，但原料較為昂貴且脫羧反應(yīng)危險系數(shù)高，故現(xiàn)已很少采用。

1.4 合成方法四

吡啶首先被氧化成N-氧化吡啶，然后在NaH，LiH等強(qiáng)堿的催化作用下，反應(yīng)生成2位金屬元素取代的N-氧化吡啶；再與硫粉進(jìn)行巰基化反應(yīng)得到金屬鹽，與硫酸鹽絡(luò)合得到吡啶類的防污殺菌劑。反應(yīng)式為：

該方法操作起來比較復(fù)雜，且堿金屬的氫化物價格昂貴，反應(yīng)時需要過量但是無法回收，故該法使用較少。

上述幾種合成方法從原料的來源、收率、原子經(jīng)濟(jì)性以及實驗的安全性考慮，都存在一定的不足，故目前吡啶硫酮類化合物的合成工藝多數(shù)采用合成方法一的改良方案：以常規(guī)化學(xué)品2-氯吡啶為起始原料，經(jīng)過氧化、巰基化后直接與金屬鹽進(jìn)行絡(luò)合，得到目標(biāo)產(chǎn)物。該工藝操作簡便、合成步驟較少，收率高，已被廣泛認(rèn)可并應(yīng)用到生產(chǎn)中。反應(yīng)式為：

2 合成吡啶硫酮類化合物的反應(yīng)選擇性探討

目前所采用的吡啶硫酮類化合物的合成方法，主要反應(yīng)為氧化反應(yīng)和巰基化反應(yīng)，從反應(yīng)機(jī)理著手，對反應(yīng)的選擇性作進(jìn)一步研究。

2.1 吡啶氧化反應(yīng)

吡啶分子中的氮原子含有一對未成鍵孤電子，容易被氧化生成氮氧化物。目前已有大量吡啶氧化反應(yīng)相關(guān)的研究，主要著重于以下3個方面。

2.1.1 以H2O2為氧化劑

H2O2作為催化劑，反應(yīng)比較溫和且廉價，反應(yīng)后變?yōu)樗瑢儆诃h(huán)境友好型催化劑。當(dāng)吡啶環(huán)上有吸電子基時，用H2O2進(jìn)行N-氧化反應(yīng)，產(chǎn)率稍低，反應(yīng)時間需要延長。Jain P等對其進(jìn)行了研究。

當(dāng)吡啶環(huán)上有給電子基團(tuán)時，Den Hertog等對其進(jìn)行了研究，H2O2催化能得到較高的產(chǎn)率。

為了進(jìn)一步提高N-氧化的產(chǎn)率、縮短反應(yīng)時間，嘗試向反應(yīng)中加入不同的催化劑。Boudakian等使用硫酸氫鹽與硫酸組成的氧化體系，取得了較好的實驗效果。反應(yīng)原理為硫酸和硫酸氫鹽被H2O2氧化為過硫酸（H2SO5）與過氧硫酸鹽MHSO5，使反應(yīng)進(jìn)行更加完全。

Ikuo Matsumoto采用少量的吡啶二羧酸N-氧化物、鎢酸鈉作為催化劑，反應(yīng)時間短、收率較高。

Cabre Castellvi等用磷鎢酸作催化劑，在室溫下用H2O2氧化吡啶及其衍生物，也有較好的產(chǎn)率。

Gary等用樹脂酸（DA）為溶劑，在無水條件下，用H2O2氧化吡啶及其衍生物，產(chǎn)率也非常的可觀。

Lawrence等用馬來酸酐作催化劑，以乙酸為溶劑，氧化過程中生成過馬來酸或H2O2復(fù)合物、過氧乙酸等，加快了反應(yīng)的進(jìn)行。

2.1.2 以過氧酸及其鹽作為氧化劑

過氧乙酸容易制備，而且價格較低，反應(yīng)過程比較溫和，同時選擇性較強(qiáng)，是一種具有良好氧化性能的催化劑。

Wnuk等用過氧乙酸氧化吡啶及其衍生物，但是分子中的雙鍵不會受到影響。

過氧酸比較容易分解，存放時間長、溫度高會降低其濃度和氧化性，且容易爆炸，這也是反應(yīng)中存在的缺陷。目前，過氧乙酸可以被替換為穩(wěn)定的過氧酸鹽，比如單過氧鄰苯二甲酸鎂六水化合物，其氧化性能也較好。

2.1.3 其他氧化劑的應(yīng)用

過硼酸鈉{Na2[B2(O2)2(OH)4].x H2O，SPB}是一種固體氧化劑，通常條件下比較穩(wěn)定、抗沖擊、易于貯存和運(yùn)輸，廉價易得，易被還原且無毒[19-21]。

目前，分子篩催化劑也在氮雜環(huán)及其衍生物的氧化反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用，如用分子篩催化、H2O2氧化異煙腈得到高產(chǎn)率的氮氧化異煙腈[22]。

2.2 吡啶巰基化反應(yīng)

巰基化反應(yīng)是吡啶硫酮類防污殺菌劑合成的關(guān)鍵部分。該反應(yīng)對于反應(yīng)條件的控制要求較高，特別容易生成硫的副產(chǎn)物，造成產(chǎn)率偏低的狀況。目前文獻(xiàn)報道的巰基化反應(yīng)的方法有2種。

（1）以硫脲為巰基化試劑

（2）以NaSH為巰基化試劑

以硫脲為巰基化試劑，收率為60.3%，該方法的合成步驟多，反應(yīng)時間長，原子經(jīng)濟(jì)性差；而以NaSH為巰基化試劑[23]，嚴(yán)格控制pH=9，在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，收率可達(dá)到72.4%。相關(guān)文獻(xiàn)也報道了以Na2S為巰基化試劑的方法[24]，雖然可以縮短反應(yīng)時間，但是收率僅有60%左右。

在上述方法的基礎(chǔ)上，鄧楠等對巰基化反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)。利用NaSH與Na2S的緩沖體系進(jìn)行巰基化反應(yīng)，有效地控制pH在9.7～10.7之間，可減少副產(chǎn)物的生成。當(dāng)pH＜8.5時，反應(yīng)中的S2-易與H＋結(jié)合生成硫化氫氣體逸出；當(dāng)pH＞10.7時，容易發(fā)生水解，易生成副產(chǎn)物硫醚，通過有效地控制，收率可以達(dá)到85%左右[25]。

3 吡啶硫酮類化合物的主要應(yīng)用性能

3.1 吡啶硫酮類化合物的殺菌機(jī)理

吡啶硫酮類化合物的殺菌機(jī)理如圖4所示[9]。

圖4 吡啶硫酮類化合物的殺菌機(jī)理

吡啶硫酮類化合物作用于細(xì)菌細(xì)胞上，在外部環(huán)境pH不同的情況下，它的殺菌機(jī)理略有不同。當(dāng)外部環(huán)境為酸性或者中性時，吡啶硫酮類化合物容易將H＋帶入細(xì)胞中，而將K＋帶出細(xì)胞外，發(fā)生H＋與K＋的交換；當(dāng)外部環(huán)境為堿性時，吡啶硫酮類化合物容易將Na＋帶入細(xì)胞，而將 K＋與Mg2＋帶出細(xì)胞外。離子梯度的改變使得細(xì)菌無法獲取營養(yǎng)而最終被“餓死”，而吡啶硫酮類化合物在殺菌的同時自身并沒有被消耗。

3.2 吡啶硫酮類化合物的抗菌性能

PT，SPT，ZPT對多類菌種都顯示出良好的抑殺效果，其對各種微生物的最低抑制濃度(MIC)如表1所示。由表1可以看出，吡啶硫酮類化合物的抗菌防霉性能廣譜且高效。

3.3 吡啶硫酮類化合物的毒性

雖然吡啶硫酮類防污劑被認(rèn)為是綠色抗菌防霉劑，但隨著該類抗菌防霉劑的廣泛使用及各項研究工作的深入，發(fā)現(xiàn)其對生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性不容忽視。目前對吡啶硫酮類化合物環(huán)境效應(yīng)的研究大都集中在其對海洋生物的影響上。Goka的研究顯示，ZPT可以誘發(fā)魚背骨畸形；Kobayashi等[26]的研究表明ZPT對海膽具有生殖毒性。同時，隨著含有吡啶硫酮類化合物的洗護(hù)產(chǎn)品的大量生產(chǎn)和使用，該類化合物隨生活排水被直接排放到河流中的量越來越大，其對淡水生物的影響值得關(guān)注。

4 總結(jié)與展望

吡啶硫酮類化合物是一種重要的工業(yè)殺菌防霉劑，為使其得到更加寬泛的推廣應(yīng)用，在今后的研究中應(yīng)受到更多的重視，建議在以下3個方面繼續(xù)有所突破：

表1 吡啶硫酮類化全物對微生物的MIC mg/L

（1）吡啶硫酮類化合物在使用中仍有三大缺點(diǎn)：一是水溶性差，不利于提純精制；二是對光不穩(wěn)定；三是熔點(diǎn)高，不便于做成制劑。因此，找出對現(xiàn)有產(chǎn)品更好的提純及深加工方法，可以有效提升其應(yīng)用性能，同時進(jìn)一步開發(fā)合成出不同類別的吡啶硫酮衍生物，研究出結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系，為生產(chǎn)出高效、低成本的新型殺菌防霉劑提供理論依據(jù)。

（2）吡啶硫酮類化合物在合成中收率偏低，以致產(chǎn)品原料成本偏高，需進(jìn)一步深入研究反應(yīng)機(jī)理，找出更為理想的反應(yīng)條件及催化劑。

（3）進(jìn)一步研究吡啶硫酮類化合物的環(huán)境歸宿，以及其對非目標(biāo)生物體的毒理效應(yīng)（如對水體中魚類生物的累積性和最小毒性等），有助于篩選出更加理想的防污殺菌劑。

目前，雖然吡啶硫酮類化合物防污殺菌的市場前景比較樂觀，但其對環(huán)境的影響不容忽視，需要持續(xù)系統(tǒng)地進(jìn)行研究。