張 萍 孫 樺 張 燁 吳 婕 王玉環(huán) 姜支農(nóng) 黃 瑛

1 病例資料

男，9歲6個月，因“反復(fù)貧血伴黑便6年”就診復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)。

患兒3歲多家長發(fā)現(xiàn)口唇蒼白，黃便中少許黑便，外院診斷為“貧血”，未予治療。5歲時因“間斷腹痛1年”于我院門診行胃鏡檢查示淺表性胃炎。5歲6個月時因口唇蒼白，我院血液科門診查Hb 85 g·L-1，MCV 69 fl，MCHC 26.7%，診斷為“缺鐵性貧血(小細(xì)胞低色素性)”，給予口服鐵劑治療1年，期間門診隨訪Hb 85～102 g·L-1。6歲2個月時因每天1～2次柏油便，大便成形，持續(xù)4個月，至我院消化科住院，之后又4次入住我院。發(fā)病以來患兒無發(fā)熱、黃疸，無惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹，無皮疹、口腔潰瘍和關(guān)節(jié)腫痛，無體重明顯減輕。起病前及病程中未應(yīng)用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)。

既往史：患兒6歲6個月曾于我院外科行“左腹股溝斜疝修補(bǔ)術(shù)”。

家族史：患兒父母體健，否認(rèn)近親結(jié)婚，否認(rèn)遺傳病史。母孕期有貧血史，母孕產(chǎn)史2-0-0-2。妹妹1歲半，體健。

入院查體：身高和體重分別在P10～25和P25～50百分位。神志清，精神可，皮膚、黏膜無皮疹，無出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，呼吸平穩(wěn)，口唇蒼白?？谇火つす庹麩o破潰，咽無充血。雙肺呼吸音粗，未及干濕啰音。心音有力，律齊，未聞及雜音。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，腸鳴音正常。四肢肌力和肌張力正常。病理反射(-)。

輔助檢查：表1顯示，患兒于我院5次住院的WBC、Hb、CRP、T-SPOT、鐵蛋白、自身抗體、糞隱血和膠囊內(nèi)鏡下小腸運(yùn)作時間。肝腎功能、電解質(zhì)和白蛋白水平均在正常值范圍。血清寄生蟲抗體陰性，糞便未找到寄生原蟲、未找到寄生蟲卵。多次腹部增強(qiáng)CT和小腸MR未見異常。異位胃黏膜顯像未見異常。

表1 本文患兒檢查情況

診治經(jīng)過：圖1為診斷、治療和隨訪等重要臨床信息時間軸?；純旱?次住我院(6歲6個月)查胃鏡和結(jié)腸鏡均未明確黑便原因。第2次入我院(8歲5個月)查膠囊內(nèi)鏡示空腸中下段至回腸多發(fā)環(huán)形狹窄伴潰瘍(圖2A、B)。外科建議行手術(shù)探查活檢術(shù)明確黑便原因?；純耗赣H考慮到手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)決定保守治療，給予口服美沙拉嗪和鐵劑。門診復(fù)查膠囊內(nèi)鏡仍示小腸環(huán)形狹窄(圖2C)?；純?歲時再次出現(xiàn)解黑便1次伴下腹部隱痛，結(jié)腸鏡示末端回腸淋巴濾泡增生，病理檢查示小腸黏膜局灶淋巴組織增生，隱窩結(jié)構(gòu)保存。未見肉芽腫，未見炎癥性腸病病理診斷依據(jù)，未見腫瘤，未見結(jié)核(圖3)。膠囊內(nèi)鏡示小腸多發(fā)環(huán)形狹窄伴小腸炎(圖2D)，較前無明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)Zhang等[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為隱源性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎(Cryptogenic multifocal ulcerating stenosing enteritis，CMUSE)。

圖1 臨床信息時間軸

圖2 本文病例膠囊內(nèi)鏡表現(xiàn)

注 A：小腸多發(fā)淺表潰瘍；B：小腸多發(fā)狹窄；C：小腸多發(fā)潰瘍伴狹窄；D：小腸環(huán)形狹窄

圖3 本文病例腸黏膜組織病理學(xué)表現(xiàn)

注 A：小腸黏膜局灶淋巴組織增生，隱窩結(jié)構(gòu)保存；B：橫結(jié)腸黏膜未見診斷性異常。未見肉芽腫。未見炎癥性腸病病理診斷依據(jù)。未見腫瘤，未見結(jié)核

隨訪：診斷CMUSE后，在口服鐵劑治療基礎(chǔ)上，加用強(qiáng)的松龍(50 mg·d-1)口服，1個月后患兒出現(xiàn)視物模糊，眼壓21 mmHg，激素減量至20 mg·d-1后視物模糊好轉(zhuǎn)，眼壓正常(15～17 mmHg)?？诜に?個月后，患兒出現(xiàn)肛周疼痛、紅腫伴白色分泌物，暫?？诜に?周。強(qiáng)的松龍口服5個月時住院隨訪，膠囊內(nèi)鏡示小腸未見明顯管腔狹窄及潰瘍性病變。強(qiáng)的松龍口服6個月逐漸減停，加用硫唑嘌呤(25 mg·d-1)口服。隨訪8個月，患兒大便棕黃色，無腹痛，Hb 136 g·L-1，停用鐵劑。

2 討論

CMUSE是一種罕見的小腸慢性疾病，由Lindholmer于1964年首次報(bào)道[2]，臨床癥狀多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的貧血、腹痛和柏油樣便，以淺表性潰瘍、小腸黏膜下層增厚為特征，通常不累及結(jié)腸，無全身炎癥反應(yīng)[3,4]。CMUSE的病因目前尚不明確，可能與補(bǔ)體C2缺乏相關(guān)[5]，亦有報(bào)道在同胞中存在遺傳基礎(chǔ)，與胞漿磷脂酶A2(PLA2G4A)基因突變有關(guān)[6]。Fraile等[7]報(bào)道CMUSE與X-連鎖隱性網(wǎng)狀色素障礙有關(guān)。Kohoutová等[8]推測，多灶性小腸膠原降解紊亂可能在CMUSE的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。

以("cryptogenic multifocal ulcerating stenosing enteritis" OR CMUSE OR "cryptogenic, multifocal, ulcerous, and stenosing enteritis")和("隱源性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎" OR CMUSE)檢索式分別檢索PubMed、EMBASE及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，建庫到目前共報(bào)道CMUSE患者88例，英文76例[1,3,6～20]，中文12例[21～23]。表2為文獻(xiàn)報(bào)道的CMUSE患者的臨床信息匯總。

CMUSE好發(fā)于中青年，18～50歲占68.6%(35/51)，<18歲患兒5例，最小發(fā)病年齡23月齡，本文病例為國內(nèi)兒童病例首報(bào)。男女性發(fā)病比例相當(dāng)。因檢查技術(shù)受限，小腸潰瘍的診斷并不容易，很多研究報(bào)道從起病至考慮CMUSE診斷通常需要數(shù)年至數(shù)十年[10,14]，就診前平均病程9.9年(1月齡至48年)。CMUSE發(fā)病早期以腹痛(55/81，67.9%)、貧血(26/81，32.1%)和消化道出血(15/81，18.5%)為主要表現(xiàn)，大便通常是成形的。CMUSE患者很少有腸外表現(xiàn)，僅報(bào)道口腔潰瘍、肛管膿腫、脫發(fā)伴光過敏和水腫伴多漿膜腔積液各1例[22]。

CMUSE以小腸多發(fā)性潰瘍和狹窄為特點(diǎn)，Chung等[14]報(bào)道CMUSE患者小腸狹窄和潰瘍的病變位置不同，小腸狹窄中空腸占25%(5/20)，回腸占35%(7/20)，兩者均有占30%(6/20)；而潰瘍主要位于空腸(11/20, 55 %)。文獻(xiàn)報(bào)道最多者小腸狹窄24處[3]。雙氣囊小腸鏡和膠囊內(nèi)鏡是檢出小腸病灶重要的診斷工具，但對于CMUSE患者而言，雙氣囊小腸鏡優(yōu)于膠囊內(nèi)鏡，因?yàn)樾∧c鏡下可獲取黏膜組織，甚至可在鏡下行球囊擴(kuò)張術(shù)治療。但實(shí)際上兩者用于CMUSE患者均存在風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)報(bào)道膠囊內(nèi)鏡滯留率37.9%(11/29)[1,8,9,11,13,16,19,22]，12.1%(4/33)因腸腔狹窄造成小腸鏡進(jìn)鏡困難[13,22]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CMUSE早期以潰瘍?yōu)橹?，晚期以狹窄為主，故本文病例雖進(jìn)行4次膠囊內(nèi)鏡檢查均在1周內(nèi)自行排出，但在今后的長期隨訪中仍應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行膠囊內(nèi)鏡檢查。雙氣囊小腸鏡在兒童病例中的應(yīng)用目前并不廣泛，技術(shù)亦欠成熟，考慮狹窄的風(fēng)險(xiǎn)，本文病例并未進(jìn)行雙氣囊小腸鏡檢查。但回顧病例并結(jié)合文獻(xiàn)，本文病例多次腹部增強(qiáng)CT和小腸MR均未發(fā)現(xiàn)腸腔狹窄，處于以潰瘍病變?yōu)橹鞯腃MUSE理論上早期進(jìn)行雙氣囊小腸鏡的風(fēng)險(xiǎn)較小，隨訪中可考慮進(jìn)行該檢查。

表2 文獻(xiàn)報(bào)道CMUSE患者的臨床信息

CMUSE是一個排他性診斷，診斷主要依靠病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、內(nèi)鏡及組織病理學(xué)表現(xiàn)等。Perlemuter等[3]于2001年提出CMUSE的診斷要點(diǎn)：①不明原因的小腸狹窄；②局限于黏膜及黏膜下層的淺表性潰瘍；③慢性或復(fù)發(fā)性潰瘍性狹窄和腹痛；④無全身炎癥征象；⑤胃腸道持續(xù)性隱匿性出血。Zhang等[1]于2017年將CMUSE的診斷標(biāo)準(zhǔn)更細(xì)化：(1)臨床病史：①病程長，幾年至數(shù)十年，②胃腸道持續(xù)性隱血伴嚴(yán)重貧血，③部分有家族史；(2)臨床特征：①慢性復(fù)發(fā)性腸梗阻發(fā)作，②慢性缺鐵性貧血伴疲勞、頭暈、水腫或生長遲緩，很少有腹瀉，③炎癥指標(biāo)或其他全身炎癥生物指標(biāo)正常，④結(jié)腸和胃部組織正常，⑤無腸外表現(xiàn)；(3)影像學(xué)表現(xiàn)：灌腸檢查可見小腸多發(fā)性連續(xù)性狹窄；(4)內(nèi)鏡表現(xiàn)：①多發(fā)性、多形性淺表性潰瘍，與周圍正常黏膜分界清晰，②膠囊內(nèi)鏡檢查應(yīng)慎重，因其可能滯留在狹窄處；(5)組織學(xué)發(fā)現(xiàn)：①壞死性炎性潰瘍不會侵犯固有肌層，②非特異性炎癥、黏膜下層侵蝕伴纖維化。根據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn)，本文病例以貧血和黑便起病，無發(fā)熱，病程6年余，起病前和病程中否認(rèn)服用NSAIDs，炎癥指標(biāo)正常，膠囊內(nèi)鏡見小腸多發(fā)淺表潰瘍伴狹窄，未累及其他消化道，組織學(xué)病理無特異性表現(xiàn)，故排除克羅恩病(CD)、NSAIDs相關(guān)性腸病、結(jié)核、腫瘤和美克爾憩室等，診斷為CMUSE。

CMUSE易與克羅恩病、NSAIDs相關(guān)性腸炎[16,19,24]、其他小腸慢性感染[19]、藥物性小腸損害[25]和腫瘤[8]混淆。CMUSE無腸穿孔、裂隙、瘺管或膿腫形成[3,8,14]，除小腸外不累及其他消化道，腸外表現(xiàn)少[13,26]，無全身炎癥反應(yīng)，這可能與CMUSE患者中纖維組織形成使全身炎癥反應(yīng)降低有關(guān)[3]，這些是與CD最大的差別。但仍有很多CMUSE病例被誤診為CD[1,16]。匯總文獻(xiàn)，既往誤診為CD 14例(70.0%)[1,15～17,20～23]，結(jié)核[11,17]和藥物相關(guān)性腸病[22]各2例(10.0%)，炎癥性腸病、急性闌尾炎和美克爾憩室[22]各1例(5.0%)。

慢性非特異性多發(fā)性小腸潰瘍(CNSU)亦是罕見的可致消化道隱匿性出血的慢性小腸病變，目前見諸文獻(xiàn)的CNSU大多由日本學(xué)者報(bào)道[2,27～31]。日本學(xué)者M(jìn)atsumoto等[25]和Yao等[32]將CNSU的臨床病理特征歸納為：①與疾病起病和發(fā)展相關(guān)的致病因素不明確，②因持續(xù)性消化道隱匿性出血導(dǎo)致持續(xù)貧血，③病變主要在回腸，潰瘍局限于黏膜下層，無特異性組織學(xué)表現(xiàn)。從慢性復(fù)發(fā)性和非特異性狹窄性小腸潰瘍兩個特點(diǎn)看，CNSU和CMUSE在臨床和病理特征方面幾乎相同，但兩者的區(qū)別在于：①CNSU患者常有低蛋白血癥，而CMUSE鮮少有以低蛋白血癥起病者；②糖皮質(zhì)激素對CNSU治療無效，而對CMUSE治療有效。Perlemuter等[3,5]推測CMUSE與血管炎密切相關(guān)，因?yàn)楠M窄和動脈瘤被發(fā)現(xiàn)存在于腸系膜上動脈中，故類固醇在CMUSE患者中是有效的。文獻(xiàn)報(bào)道CNSU存在家族遺傳[27]，與SLCO2A1基因突變相關(guān)[29,33]，故有學(xué)者建議將其命名為SLCO2A1基因相關(guān)性慢性腸炎(CEAS)更合適[33]。CNSU和CMUSE是否為同一個疾病或同一疾病譜系，目前尚無定論，有待更多病例積累。

亦有將其他疾病誤診為CMUSE的報(bào)道，Shen等[34]曾報(bào)道1例以反復(fù)發(fā)作的腹痛、嘔吐和黑便為主要表現(xiàn)的50歲男性患者，結(jié)合患者存在貧血、ESR正常、鋇劑灌腸示空腸及近端多發(fā)潰瘍和狹窄、腹部CT示空腸多發(fā)狹窄及腸壁增厚、PET-CT示腸道炎癥、胃鏡和結(jié)腸鏡檢查均未見異常，給予強(qiáng)的松治療癥狀明顯好轉(zhuǎn)，故診斷為CMUSE。但患者在出院2個月后因腸穿孔急診手術(shù)，術(shù)中見從Triz韌帶起至近端回腸可見20多處狹窄，術(shù)后病理提示黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT)。由于CMUSE的潰瘍是局限于黏膜和黏膜下層而非透壁，因此當(dāng)患者出現(xiàn)腸穿孔時，CMUSE的診斷應(yīng)受到質(zhì)疑。

CMUSE主要的治療包括營養(yǎng)支持、系統(tǒng)性類固醇、腸切除術(shù)或球囊擴(kuò)張術(shù)。既往研究顯示類固醇在CMUSE中有效[3,14]，但亦有研究報(bào)道接受類固醇治療的CMUSE患者疾病復(fù)發(fā)而需要手術(shù)9]、類固醇難治性病例[17]或類固醇依賴[3,8]。在CMUSE患者中類固醇使用的矛盾反應(yīng)可能與不同疾病階段密切相關(guān)，即早期表現(xiàn)為多個淺表潰瘍，晚期表現(xiàn)為嚴(yán)重狹窄，故類固醇可能在疾病早期有效，疾病后期仍需要手術(shù)干預(yù)。Kijmassuwan等[10]報(bào)道1例10歲女孩診斷CMUSE后口服潑尼松龍，逐漸減量過程中加用硫唑嘌呤口服，目前隨訪10個月無貧血和黑便，但亦有加用硫唑嘌呤無效報(bào)道[17]。考慮到糖皮質(zhì)激素耐藥問題，且本文病例在使用過程中出現(xiàn)了視物模糊，故在強(qiáng)的松龍減量過程中，加用硫唑嘌呤，目前隨訪8個月，患兒處于緩解中。腸內(nèi)外營養(yǎng)支持聯(lián)合補(bǔ)鐵治療在短時間內(nèi)是有效的[4,8]，長期緩解還需要手術(shù)或其他藥物。Singh等[11]報(bào)道1例17歲起病的52歲男性患者，長期服用糖皮質(zhì)激素、美沙拉嗪和硫唑嘌呤，仍存在黑糞，故改用雌激素和孕激素治療，使用7年間腹痛和黑糞癥狀均消失，后因出現(xiàn)男性乳房發(fā)育和性欲減退不良反應(yīng)，停用炔雌醇和炔諾酮后再次出現(xiàn)黑糞，故繼續(xù)使用。最近，亦有使用英夫利西單抗治療CMUSE得以緩解的報(bào)道[15]。

CMUSE的預(yù)后目前尚不清楚。部分報(bào)道顯示CMUSE預(yù)后不佳，常反復(fù)發(fā)作[3,14]。文獻(xiàn)報(bào)道，CMUSE患者再手術(shù)率達(dá)29.7% (22/74)(表2)，最嚴(yán)重者再手術(shù)6次[6]，提示CMUSE患者的預(yù)后堪憂。在已有的文獻(xiàn)報(bào)道中，2例CMUSE死亡，1例35歲CMUSE女性患者隨訪1.5年后因肺炎合并膿毒癥死亡[8]，1例50歲男性患者診斷后放棄治療死亡[3]，尚無CMUSE直接導(dǎo)致死亡的報(bào)道。CMUSE相關(guān)性腫瘤尚未見報(bào)道。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道，考慮本文病例尚處于CMUSE疾病早期，后續(xù)復(fù)發(fā)時及時治療避免再手術(shù)是對本病例最大的價(jià)值和意義。