趙志強(qiáng) 閻曉霞

1. 河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院)，河南 鄭州 450000 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種全身性、代謝性骨骼系統(tǒng)疾病，其病理特征為骨量降低、骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，骨強(qiáng)度下降，易發(fā)生骨折[1]。在多數(shù)骨質(zhì)疏松中，骨組織的減少主要由于骨質(zhì)吸收增多所致。以骨骼疼痛、易于骨折為特征。流行病學(xué)通過(guò)50 歲以上的人群調(diào)查顯示：女性骨質(zhì)疏松癥的患病率為 33.3%，男性為12.5%，多見(jiàn)于絕經(jīng)后婦女[2]。由此導(dǎo)致的骨折也在逐年增加，在英國(guó)，每年約有536000例新的脆性骨折，包括79,000個(gè)髖骨骨折，66 000個(gè)臨床診斷的脊椎骨折，69,000個(gè)前臂骨折和322 000個(gè)其他骨折(即骨盆、肋骨、肱骨骨折、脛骨、腓骨、鎖骨、肩胛骨、胸骨和其他股骨骨折)，每年給國(guó)家醫(yī)療服務(wù)帶來(lái)的損失超過(guò)44億英鎊[3]。隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥作為世界性疾病已成為醫(yī)學(xué)研究的重要課題。

本研究通過(guò)應(yīng)用河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院骨傷科優(yōu)勢(shì)病種骨痿(骨質(zhì)疏松癥)診療方案，通過(guò)對(duì)中藥補(bǔ)腎法改善原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床癥狀的研究，進(jìn)行科學(xué)、客觀的量化評(píng)定，總結(jié)臨床療效評(píng)價(jià)報(bào)告，以期以規(guī)范化的方式在臨床中推廣應(yīng)用。

1 材料和方法

1.1 一般資料

本課題從河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院門(mén)診選取確診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組一般資料對(duì)比，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示組間具有可比性(見(jiàn)表1)。

表1 兩組一般資料對(duì)比情況Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2015年《中國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折診療指南(骨質(zhì)疏松性骨折診斷及治療原則)》[1]制定。①臨床表現(xiàn)：骨痛和/或脆性骨折史；②骨密度(bone mineral density BMD, 雙能X線骨密度儀測(cè)定腰椎和髖部)：降低超過(guò)2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松(T值≤-2.5)；③影像學(xué)提示有骨質(zhì)疏松；④應(yīng)除外繼發(fā)性骨質(zhì)疏松或其他骨骼疾病。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]，參照《中醫(yī)骨病學(xué)》[5]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定。

主癥：周身骨痛，腰背酸軟疼痛，常易抽筋、多汗，下肢痿軟無(wú)力，不能持重。

肝腎虧虛型：患部酸楚隱痛，筋骨痿弱無(wú)力；表現(xiàn)為早衰，發(fā)脫齒搖，健忘恍惚，舌紅，脈細(xì)弱。沉重乏力，有壓痛。表現(xiàn)為少氣懶言，乏力自汗，面色萎黃，食少便溏，舌淡，脈細(xì)弱。

1.3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～75歲。②確診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。③符合中醫(yī)辨證肝腎虧虛證者。④同意治療過(guò)程中放棄其他藥物、理療、針灸治療措施，保證依從性良好者。⑤自愿進(jìn)行臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)者。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)。②合并有嚴(yán)重心肺疾患、高血壓等患者。③妊娠或哺乳期婦女；過(guò)敏體質(zhì)者；精神病患者；④晚期畸形、殘廢、喪失勞動(dòng)力者；⑤長(zhǎng)期服用其他有關(guān)治療藥物，不能立即停止用藥者；⑥甲狀旁腺功能亢進(jìn)，骨軟化癥，畸形性骨炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、糖尿病。⑦已接受其他有關(guān)治療，可影響本研究效應(yīng)指標(biāo)觀察者。⑧中途放棄治療者及不能或不愿意對(duì)研究效應(yīng)指標(biāo)做出客觀填寫(xiě)者。

1.3.3中止和撤出的研究標(biāo)準(zhǔn)：①在治療過(guò)程中又接受其他方法治療者。②未按規(guī)定檢查，主要指標(biāo)缺項(xiàng)無(wú)法判斷療效、或資料不全影響療效和安全性判斷者。③依從性差，發(fā)生嚴(yán)重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化等不宜繼續(xù)接受治療者。

1.4 治療方法

1.4.1對(duì)照組治療方法：口服鈣爾奇(碳酸鈣D3片，惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)600 mg，1次1片，1日1次。阿法迪三骨化醇(昆明貝克諾頓制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20080075)0.25μg 1次2片，1日1次。

1.4.2治療組治療方法：基礎(chǔ)治療同對(duì)照組。中藥協(xié)定方方藥：淫羊藿15～20份、骨碎補(bǔ)15～20份、補(bǔ)骨脂15～20份、肉蓯蓉10～15份、牛膝制10～15份、乳香9～12份、制沒(méi)藥9～12份、丹參10～15份、知母10～15份、熟地10～15份、枸杞12～15份、鹿銜草12～15份、雞血藤10～15份、首烏10～15份、甘草6～8份；由河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院制劑室制成蜜丸劑口服，每次1丸、每日兩次。

1.4.3療程與治療時(shí)間：1個(gè)月為1療程，觀察6個(gè)療程，每個(gè)療程間間隔2天。

1.5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

1.5.1疼痛評(píng)分：采取視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)價(jià)。①0分：無(wú)痛；②1～3分：輕度疼痛；③4～6分：中度疼痛。④7～10分：重度疼痛。

1.5.2中醫(yī)癥候評(píng)分：參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》及李東濤骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)定性證候輕重程度量化評(píng)價(jià)模型[7]制定。該量表包括主癥與次癥共11個(gè)條目，主癥5個(gè)條目包括腰背疼痛、腰膝酸軟、下肢疼痛、下肢痿軟、步履艱難采用 0、2、4、6 四級(jí)計(jì)分法，次癥4項(xiàng)包括乏力自汗、少氣懶言、面色萎黃、食少便溏采用0、1、2、3 四級(jí)計(jì)分法。該量表總得分為42 分，得分越高說(shuō)明骨質(zhì)疏松中醫(yī)癥狀越嚴(yán)重。

1.5.3骨密度檢測(cè)：腰椎(L2-4)骨密度(BMD)，采用雙能X線骨密度儀(美國(guó)HOLOGLC骨密度儀)測(cè)定。

1.5.4安全性指標(biāo)：臨床試驗(yàn)中，對(duì)全部受試者進(jìn)行安全性檢測(cè)，全部患者治療前后三大常規(guī)、肝、腎功能檢查未見(jiàn)異常。以上項(xiàng)目均于治療前1周內(nèi)及試驗(yàn)后1周內(nèi)各檢查1次，前后兩次結(jié)果對(duì)比。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病癥指導(dǎo)療效標(biāo)準(zhǔn)》制定。

顯效：中醫(yī)證候積分減少≥70%，臨床癥狀、體征明顯改善；疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)下降2級(jí)。

有效：中醫(yī)證候積分減少≥30%、<70%，臨床癥狀、體征部分改善；疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)下降1級(jí)。

無(wú)效：中醫(yī)證候積分減少<30%，不能達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)或者加重，疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)無(wú)下降或上升。

評(píng)分減少百分比(%)=[(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)÷治療前評(píng)分]×100%(尼莫地平法)

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組病例完成情況

兩組病例完成情況見(jiàn)表2。

表2 兩組病例完成情況Table 2 Cases of completion in two groups

2.2 治療前后觀測(cè)指標(biāo)比較

治療組和對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分、VAS評(píng)分、骨密度值等觀測(cè)指標(biāo)的變化參見(jiàn)表3。

表3 兩組患者中醫(yī)癥候評(píng)分、VAS評(píng)分、骨密度值變化情況Table 3 The change of TCM syndrome score, VAS score, and bone mineral density value in the two groups

注：兩組治療前相比，*P>0.05；與治療前相比，#P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，△P<0.05，▲P>0.05；隨訪6個(gè)月與治療后相比，△△P>0.05

從表格3中可以明顯看出，治療組與對(duì)對(duì)照組在治療前評(píng)分組間均衡，具有可比性；兩組治療后評(píng)分較治療前均有顯著改善，說(shuō)明兩組治療方案均可以改善骨質(zhì)疏松癥狀，組間比較兩組在骨密度改善情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組在改善中醫(yī)癥候、降低VAS評(píng)分等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。

2.3 綜合療效

綜合療效見(jiàn)表4。

表4 兩組骨質(zhì)疏松患者的綜合療效Table 4 The comprehensive curative effect in osteoporosis patients of two groups

表4顯示，各療效等級(jí)的組間的差別在α=0.05水準(zhǔn)上有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示兩組間干預(yù)措施效應(yīng)的差別明顯。

2.4 不良反應(yīng)

本研究?jī)山M患者不良反應(yīng)的差別在α=0.05水準(zhǔn)上無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，參見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)Table 5 Adverse reaction in osteoporosis patients of two groups

以上各表均說(shuō)明，兩組對(duì)綜合評(píng)分均有改善，但綜合療效治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組遠(yuǎn)期療效穩(wěn)定。

3 討論

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥與老年性骨質(zhì)疏松癥。其病因與內(nèi)分泌因素、遺傳因素、營(yíng)養(yǎng)狀況、物理因素、生活方式及心理狀況等均有相關(guān)性[8]。西藥治療包括：①基礎(chǔ)藥物如鈣劑，維生素 D 及其衍生物等；②抗骨吸收藥物如雌激素、雙膦酸鹽類(lèi)、降鈣素等[9]。其中鈣和維生素 D 是骨骼健康的基本組分，補(bǔ)充鈣和維生素 D 是防治骨質(zhì)疏松癥的重要的基本策略。補(bǔ)充鈣和維生素 D 防治骨質(zhì)疏松癥的臨床指南推薦正確選擇鈣和維生素 D補(bǔ)充劑量和類(lèi)型。建議每日 1 次服用鈣劑量為 500～600 mg和維生素 D3劑量為 200 IU 的碳酸鈣和維生素 D3補(bǔ)充劑比較適合中國(guó)成年人群預(yù)防骨質(zhì)疏松癥[10]。本研究即選擇此種成熟的臨床治療方案作為基礎(chǔ)對(duì)照治療。

在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)理，骨質(zhì)疏松癥當(dāng)屬“骨痿”、 “骨極”等范疇。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生主要與腎精虧損、脾胃虛弱、肝血虧虛、瘀血阻絡(luò)四個(gè)因素有關(guān)，其中腎精虧損是本病最根本的病因[11]。《內(nèi)經(jīng)》中有“骨者，髓之府”“腎主骨”“腎主骨髓”“腎病及骨，骨病及腎”描述，說(shuō)明了腎與骨密不可分的生理病理關(guān)系。中醫(yī)藥在治療骨質(zhì)疏松上有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其整體觀念與辨證論治可以取得循證求因，整體防治良好效果，且不良反應(yīng)較少。目前常采用補(bǔ)腎益髓、健脾益胃、疏肝解郁、活血化瘀等方法治療骨質(zhì)疏松癥[12]。于巖松等[13]通過(guò)對(duì)不同的實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究總結(jié)表明，“從腎論治”思想指導(dǎo)下針對(duì)骨質(zhì)疏松的辨證及用藥優(yōu)良率較高，對(duì)于臨床治療骨質(zhì)疏松及實(shí)驗(yàn)具有一定的指導(dǎo)意義。尚潔等[14]通過(guò)Meta 分析結(jié)果表明，補(bǔ)腎類(lèi)中成藥或補(bǔ)腎類(lèi)中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)在治療老年性骨質(zhì)疏松癥的總體療效上優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。

本方是我院協(xié)定處方，其中淫羊藿、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、肉蓯蓉、牛膝補(bǔ)腎強(qiáng)骨為主；丹參，乳香、沒(méi)藥、雞血藤，活血補(bǔ)血為輔；知母、熟地，枸杞，鹿銜草，首烏補(bǔ)腎陰，益精血為佐，制約主藥的溫補(bǔ)燥烈之性，以防傷陰傷血，甘草為使，調(diào)和諸藥，全方共奏補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，通血脈的功效。實(shí)驗(yàn)研究表明，淫羊藿的主要有效成分是淫羊藿苷，具有良好的抗骨質(zhì)疏松作用，并可通過(guò)多途徑抑制破骨細(xì)胞的形成和骨吸收活性[15]；補(bǔ)骨脂的有效成分補(bǔ)骨脂酚，具有較強(qiáng)的類(lèi)雌激素樣作用，對(duì)新生大鼠成骨細(xì)胞的增殖有顯著作用；骨碎補(bǔ)可以提高血鈣血磷水平，且能激活成骨細(xì)胞，預(yù)防激素性骨質(zhì)疏松；牛膝能增加血鈣、血磷、骨鈣、骨磷的含量，提高骨密度[16]；肉從蓉含藥血清可誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCS)向成骨細(xì)胞分化，作為組織工程的種子細(xì)胞和誘導(dǎo)因子對(duì)治療骨質(zhì)疏松、骨折不愈合有有良好的治療作用[17]；枸杞中的的枸杞子乙酸乙酯提取物[18]、何首烏中的二苯乙烯苷[19]也具有植物雌激素功效，治療抗骨質(zhì)疏松。

中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松存在很多問(wèn)題，如診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)欠統(tǒng)一，缺乏多中心、大樣本的研究，難以廣泛推廣應(yīng)用[20]。本研究在協(xié)定方的基礎(chǔ)上，經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)制劑室制備，制成蜜丸，便于中老年人長(zhǎng)期服用。研究發(fā)現(xiàn)，治療組和對(duì)照組治療后評(píng)分較治療前均有顯著改善(P<0.05)，說(shuō)明兩組治療方案均可以改善骨質(zhì)疏松癥狀，組間比較兩組在骨密度改善情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而治療組在改善中醫(yī)癥候、降低VAS評(píng)分以及綜合療效等方面明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，兩組患者不良反應(yīng)的差別無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說(shuō)明該治療方案對(duì)改善骨質(zhì)疏松臨床癥候，緩解疼痛療效顯著，且藥物副作用小，便于臨床推廣。本研究同時(shí)從原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥狀、發(fā)病機(jī)制，補(bǔ)腎類(lèi)藥物作用機(jī)理等方面進(jìn)行了全面深入的闡述，研究結(jié)果可靠、穩(wěn)定，說(shuō)服力強(qiáng)，易于操作，具有較高臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。