宋田利 張一帆 張穎超 王 丹 張金香 徐景偉

(吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院乳腺外科，長(zhǎng)春 130041)

隨著器官移植技術(shù)的提高以及免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，很大意義上增加移植器官或受者移植物的存活率。同時(shí)免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用卻增加了移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。目前腎移植術(shù)后乳腺癌(Posttransplant breast cancer,PTBC)的發(fā)生率逐年升高,引起了學(xué)界的廣泛關(guān)注。由于其治療需同時(shí)考慮到乳腺癌和移植腎的功能，缺乏理論基礎(chǔ)，因此PTBC的治療成為臨床醫(yī)師們的棘手問(wèn)題。有關(guān)此類(lèi)群體的臨床研究較少，其治療策略尚未形成共識(shí)，亟需積累針對(duì)性的大規(guī)模臨床觀察和研究。本文擬探討和總結(jié)近年來(lái)腎移植術(shù)后乳腺癌的臨床特點(diǎn)、免疫抑制劑應(yīng)用、治療等相關(guān)問(wèn)題。

1 腎移植與乳腺惡性腫瘤

1.1腎移植術(shù)后惡性腫瘤 有學(xué)者提出腎移植術(shù)后患者惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，腎移植患者的總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)是一般群體的2.1倍，其中實(shí)體腫瘤風(fēng)險(xiǎn)是一般群體的1.6倍[1]。有研究報(bào)道1997年至2009年間7 153例腎移植患者，隨訪5年發(fā)現(xiàn)467(6.5%)例患有癌癥，最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型是泌尿生殖器(124例，31.5%)，其次是移植后淋巴增生性疾病(n=79,20.1%)，黑素瘤(n=68,17.3%)，結(jié)直腸癌(n=37,9.4%)，前列腺癌(n=32，8.1%)，肺癌(26例，6.6%)和乳腺癌(15例，3.8%)[2]。Vegso等[3]研究報(bào)道了1973年至2007年間2 535例腎移植患者，188例(7.6%)患者發(fā)現(xiàn)195個(gè)惡性腫瘤，其中卡波西肉瘤、淋巴瘤、皮膚癌等腫瘤發(fā)生率較高于一般群體，肝、腎、甲狀腺等部位腫瘤分別可達(dá)3.25、6.77、8.95倍。Cheung等[4]統(tǒng)計(jì)分析了1972年至2011年間4 895腎移植患者，移植后腫瘤的整體標(biāo)化發(fā)病率為2.94%，其中非霍奇金淋巴瘤、腎癌、膀胱癌較高。由此可見(jiàn)腎移植術(shù)后腫瘤的發(fā)病率高于一般群體，且存在某種類(lèi)型的腫瘤高發(fā)傾向性。在英國(guó)，常見(jiàn)的是淋巴瘤、腎細(xì)胞癌等[5]。在澳大利亞地區(qū)皮膚癌的發(fā)生率非常高[6]。我國(guó)公開(kāi)報(bào)道的1974年至2014年間 30 632例腎移植患者，術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤671例，惡性腫瘤發(fā)病率約2.19%，是一般人群的11.86倍，明顯高于一般人群，以泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)腫瘤高發(fā)[7]。由表1可見(jiàn)，腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)病率各地區(qū)有所差別，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率明顯低于西方等其他國(guó)家，這可能與我國(guó)免疫抑制劑使用劑量相對(duì)減低相關(guān)。腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)病率及發(fā)病類(lèi)型各地區(qū)報(bào)道不同，這可能與不同種族及免疫抑制劑需求量產(chǎn)生的差異性相關(guān)。

1.2腎移植術(shù)后乳腺癌 關(guān)于腎移植術(shù)后發(fā)生乳腺癌的臨床研究鮮見(jiàn)報(bào)道。Kasiske等[8]研究者調(diào)查了美國(guó)35 765例腎移植患者，發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后患者腫瘤發(fā)病率為14.9%，其中乳腺癌的發(fā)病率與一般群體相比高出2倍。Kato等[9]對(duì)750例腎移植患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)9例確診為乳腺癌，從腎移植至確診間隔時(shí)間為148.7±37.1個(gè)月，腎移植術(shù)后確診乳腺癌的患者與一般群體比較隨著時(shí)間延長(zhǎng)乳腺癌發(fā)生率無(wú)明顯改變，與免疫抑制劑持續(xù)使用導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病率增加相矛盾，研究者認(rèn)為每年體檢篩查對(duì)于乳腺癌的早期確診至關(guān)重要，腎移植術(shù)后乳腺癌患者早期治療可有良好預(yù)后。Buell等[10]回顧分析114例腎移植術(shù)后乳腺癌患者，認(rèn)為腎移植術(shù)后乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與一般群體相比無(wú)明顯增高，免疫抑制劑可能沒(méi)有增加乳腺癌的發(fā)生率，可能是增加了乳腺癌的生物學(xué)侵襲性。由此可見(jiàn)，PTBC的發(fā)病率是否升高各研究觀點(diǎn)不一，亟需針對(duì)此類(lèi)疾病的大規(guī)模臨床觀察和研究。

Agraharkar等[11]研究者分析了1 739例腎移植患者，發(fā)現(xiàn)腎移植術(shù)后乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比一般群體略低，這可能是患者在器官移植前進(jìn)行了詳細(xì)的醫(yī)學(xué)檢查導(dǎo)致排除高危險(xiǎn)性患者所致。Kwak等[12]分析了2 139例腎移植患者數(shù)據(jù)，其研究資料顯示：11例發(fā)展成為乳腺癌，患者5年生存率：Ⅰ期97.7%、Ⅱ期92.9%、Ⅲ期78.6%、Ⅳ期49.9%，Ⅲ期患者預(yù)期5年生存率為66.7%，與總體乳腺癌患者比較無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此研究者認(rèn)為PTBC患者預(yù)后與一般群體相當(dāng)，免疫抑制劑的使用并不會(huì)對(duì)乳腺癌產(chǎn)生不利影響。器官移植患者乳腺癌的發(fā)病率與同年齡階段的一般群體相當(dāng)，但結(jié)果一般較差[13]。

2 免疫抑制劑與乳腺惡性腫瘤

大多數(shù)人認(rèn)為隨著免疫抑制劑的總劑量和使用時(shí)間的增加，腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)生率增加，這可能因?yàn)槊庖咭种苿┮鹆薉NA的改變和阻止了機(jī)體免疫監(jiān)測(cè)機(jī)制。Kasiske等[8]認(rèn)為免疫抑制劑可能引起移植后患者DNA破壞和干擾正常DNA修復(fù)；此外，多數(shù)腫瘤的發(fā)生也與移植術(shù)后的病毒感染有關(guān)。Hibberd等[23]認(rèn)為免疫抑制劑的使用增加PTBC的發(fā)病率。乳腺癌發(fā)病率的差異性確切原因尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為移植術(shù)后患者乳腺癌發(fā)病率與免疫抑制劑直接相關(guān)[24]。

2.1環(huán)孢素A (CsA) 環(huán)孢素是目前腎移植術(shù)后免疫抑制劑的基石。它通過(guò)抑制機(jī)體免疫功能降低移植腎的免疫排斥反應(yīng)，增加移植腎長(zhǎng)期存活率。然而，CsA被發(fā)現(xiàn)具有致癌作用。研究顯示用CsA處理的動(dòng)物中發(fā)生的腫瘤表現(xiàn)出細(xì)胞增殖增強(qiáng)和細(xì)胞凋亡減少，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)信號(hào)通路增強(qiáng)，(TGF-β)的表達(dá)增加，通過(guò)細(xì)胞自主性機(jī)制導(dǎo)致惡性腫瘤的產(chǎn)生[25,26]。此外，有研究證實(shí)環(huán)孢素A以鈣調(diào)磷酸酶非依賴性方式影響血管內(nèi)皮細(xì)胞以通過(guò)增加線粒體活性氧產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[27]。CsA通過(guò)CD8(+)T細(xì)胞降低T-bet依賴性癌癥免疫監(jiān)視可能導(dǎo)致移植受體的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。Seo等[29]研究了33例接受環(huán)孢素治療的女性腎移植患者，11例共發(fā)現(xiàn)46個(gè)乳房腫塊，通過(guò)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫物腺瘤或纖維囊性改變。某些研究比較分析了486例應(yīng)用環(huán)孢素治療的腎移植患者和100例正常人群中乳腺腫瘤特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)腎移植患者中乳房腫瘤偏大、多發(fā)、密等特點(diǎn)[30]。由此可見(jiàn)，移植后惡性腫瘤的發(fā)生可能與環(huán)孢素的應(yīng)用相關(guān)，環(huán)孢素可能同樣會(huì)作用于乳腺腺體導(dǎo)致腺瘤的危險(xiǎn)性增加。

表1不同地區(qū)腎移植術(shù)后惡性腫瘤發(fā)病率

Tab.1Incidenceofcancerafterkidneytransplantindifferentregistries

Country(registry)TransplantyearNumberAllkidneytransplantsAnycancerBreastcancersCancerincidenceSlovakia[14]20172007-2015142185-6%Australia，NewZealand[2]20141997-20097153467156 5%Italy[1]20171997-201273575710 20%Czech[15]20161980-201679786-10 80%Taiwan[16]20162001-2012284718486 46%Japan[17]20161972-201375077910 26%Turkey[18]20152008-201221003041 43%Andalusia[19]20151979-201514501941913 38%Korea[20]20141989-2009236514095 70%Germany[21]20131966-20051882257-13 70%Australia，NewZealand[22]20071963-20041518316427910 80%China[7]20141974-201430632671192 19%

2.2嗎替麥考酚酯(Mycophenolate，MMF) MMF是干擾核酸生物合成的免疫制劑，同樣應(yīng)用于腎移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)中。Jiyad等[31]研究發(fā)現(xiàn)MMF有致癌作用，與其他免疫抑制劑比較，MMF對(duì)腫瘤的發(fā)生影響較小，卡波西肉瘤除外。也有研究認(rèn)為MMF與腎移植術(shù)后淋巴組織增生性疾病(PTLD)發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，其發(fā)生可能與移植術(shù)后的EB病毒的感染相關(guān)[32]。Robson等[33]研究者分析比較了來(lái)自兩個(gè)器官移植中心13 502例平均分為接受MMF治療(250例惡性腫瘤)和未接受MMF治療(322例惡性腫瘤)的兩組腎移植患者，發(fā)現(xiàn)MMF并未增加淋巴瘤或其他惡性腫瘤的發(fā)生率，甚至可能降低惡性腫瘤的發(fā)生率[33]。

2.3雷帕霉素抑制劑 (mammalian target of rapamycin inhibitor，m-TOR) 雷帕霉素抑制劑(如西羅莫司、依維莫司)是一種哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑，通過(guò)阻斷T淋巴細(xì)胞增殖發(fā)揮強(qiáng)有力的免疫抑制作用。雷帕霉素抑制劑在抗腫瘤方面，作用于PI3K-AKt-mTOR信號(hào)通路，抑制m-TOR的過(guò)度表達(dá)從而發(fā)揮其生物活性，調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞代謝過(guò)程如控制細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、翻譯、轉(zhuǎn)錄，有良好的抗腫瘤作用[34]。m-TOR抑制劑可作為有效的抗血管生存劑，通過(guò)抑制m-TOR降低VEGF表達(dá)，顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，從而達(dá)到抗腫瘤血管生成的作用[35]。Piselli等[36]統(tǒng)計(jì)分析了意大利1997年至2007年間7 217例腎移植患者，發(fā)現(xiàn)使用 m-TOR抑制劑的腎移植患者比未使用的腎移植患者腫瘤發(fā)生率降低46%。

PI3K-AKt-mTOR信號(hào)通路，可存在于多種癌和其他疾病中，其通路中某個(gè)信號(hào)失調(diào)可激活m-TOR導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)不受控制。研究發(fā)現(xiàn)m-TOR通路的紊亂與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，抑制m-TOR能夠靶向治療乳腺癌。Bachelot 等[37]對(duì)絕經(jīng)后雌激素受體陽(yáng)性、HER-2受體陰性的乳腺癌患者進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，試驗(yàn)組54例患者采用他莫昔芬聯(lián)合依維莫司治療，對(duì)照組57例患者僅采用他莫昔芬治療，結(jié)果顯示依維莫司聯(lián)合他莫昔芬治療可提高患者的總體臨床治愈率、PFS及OS。雷帕霉素靶點(diǎn)抑制劑作為新型免疫抑制劑，已應(yīng)用于腎臟等器官移植中，作為抗腫瘤藥物，在治療乳腺癌的研究進(jìn)展中同樣發(fā)揮很大的應(yīng)用價(jià)值。

3 腎移植術(shù)后乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后

Ojo等分析美國(guó)腎移植患者的資料，1988年至1997年間死亡的腎移植患者中，36.1%死于心血管疾病，17.6%死于感染，9.2%死于腫瘤，隨著時(shí)間延長(zhǎng)惡性腫瘤相關(guān)的死亡率則逐漸上升[38]。乳腺癌是全球女性常見(jiàn)實(shí)體腫瘤，亦是導(dǎo)致女性死亡的重要原因。實(shí)體器官移植患者乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與一般人群相似，提示免疫抑制劑不一定會(huì)增加移植術(shù)后乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[22]。然而，一旦發(fā)生癌癥，其預(yù)后往往較差[39]。Buell等[10]對(duì)114例腎移植術(shù)后乳腺癌患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，結(jié)果顯示：存活率：1年92%，3年74%，5年66%。5年生存率：Ⅰ期92%、Ⅱ期42%、Ⅲ期28%、Ⅳ期16%，研究者發(fā)現(xiàn)3期、4期乳腺癌比一般群體有更高的死亡率。一項(xiàng)臨床研究報(bào)告顯示：女性腎移植患者乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)與同年齡段的一般乳腺癌患者群體相比至少增加兩倍[4]。腎移植患者較早出現(xiàn)晚期乳腺癌的可能性更大[39]。死亡風(fēng)險(xiǎn)增加及預(yù)后差等原因尚不清楚，很可能由于免疫抑制劑的使用提高癌癥的生物學(xué)侵襲性所致。

目前器官移植患者乳腺癌的篩查手段與一般群體相同。Kato等[17]隨訪了750例腎移植術(shù)后惡性腫瘤患者發(fā)現(xiàn)采取適當(dāng)?shù)哪[瘤學(xué)的常規(guī)篩查是發(fā)現(xiàn)腫瘤早期階段的重要措施，同時(shí)采取及時(shí)的治療手段可降低患者死亡率，可見(jiàn)早期診斷、早期治療是改善預(yù)后的重要措施。

4 腎移植術(shù)后乳腺癌的處理

國(guó)內(nèi)研究者主張腎移植術(shù)后實(shí)體瘤應(yīng)首選手術(shù)治療，輔以化療或放療[40]。KDIGO臨床實(shí)踐指南建議對(duì)于移植術(shù)后惡性腫瘤的治療可給予撤減免疫抑制劑處理[41]。免疫抑制劑在移植后惡性腫瘤的治療，應(yīng)當(dāng)在防止發(fā)生排斥反應(yīng)的基礎(chǔ)上積極減少免疫抑制劑的劑量，國(guó)內(nèi)一般經(jīng)驗(yàn)是減至原劑量的1/4～1/2[42]。部分研究者認(rèn)為撤減免疫抑制劑可引起機(jī)體免疫力恢復(fù)，有助于機(jī)體殺滅腫瘤細(xì)胞，而且可引起對(duì)供體來(lái)源腫瘤細(xì)胞的排斥反應(yīng)，從而殺滅腫瘤細(xì)胞；減量使用免疫抑制劑的治療效果和化療的效果無(wú)明顯差異[43]。有研究顯示正常劑量CsA對(duì)于低劑量CsA具有較高的致癌風(fēng)險(xiǎn)[44]。所以，適當(dāng)減少環(huán)孢素的劑量可能降低移植后惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)MMF在治療組織侵襲性巨細(xì)胞感染(CMV)的腫瘤可能性大，且MMF可阻止黏附受體依賴性腫瘤的進(jìn)展[45,46]。雷帕霉素抑制劑通過(guò)抑制m-TOR的過(guò)度表達(dá)有良好的抗腫瘤作用，也可通過(guò)降低VEGF表達(dá)達(dá)到抗腫瘤血管生成的作用[34,35]。Piselli等[36]認(rèn)為新型免疫抑制劑m-TOR抑制劑具有良好的抗腫瘤作用，可降低腎移植術(shù)后實(shí)體腫瘤的危險(xiǎn)性。Alberu等[47]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)多中心研究，將830名患者隨機(jī)分配為更換西羅莫司(n=555)或繼續(xù)CNI(n=275)，2年后發(fā)現(xiàn)更換西羅莫司組患者惡性腫瘤總數(shù)顯著低于CNI組(2.1比6.0，P<0.001)。ZEUS研究比較了環(huán)孢素和依維莫司為基礎(chǔ)的治療，發(fā)現(xiàn)使用環(huán)孢素組患者比依維莫司(1.6%)組惡性腫瘤發(fā)病率高(6.4%)[48]。因此，部分學(xué)者認(rèn)為將免疫抑制劑更換為m-TOR免疫抑制劑可能降低腎移植術(shù)后患者惡性腫瘤的發(fā)生率。

僅有少數(shù)臨床研究報(bào)道PTBC的治療策略，目前腎移植術(shù)后乳腺癌患者的治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Kwak等[12]研究者認(rèn)為對(duì)于PTBC，其治療需要乳腺外科、器官移植中心、腎臟病科等多個(gè)學(xué)科共同參與。從表2中可見(jiàn)，腎移植術(shù)后乳腺癌的治療措施仍然是以外科手術(shù)為主，同時(shí)輔以化療、放療、內(nèi)分泌治療等的綜合治療。對(duì)于PTBC的化療，化療前需考慮移植腎的功能，化療藥物可能影響移植腎的功能。Luftner等[50]研究者認(rèn)為化療藥物選擇中，沒(méi)有腎毒性使得紫杉類(lèi)藥物成為腎功能不全患者的重要治療藥物。Gori等[51]研究者認(rèn)為對(duì)于接受血液透析的慢性腎功能衰竭的乳腺癌患者，表柔比星可能是一種安全的輔助化療藥物的選擇。有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于曾存在腎功能障礙的患者，抗HER-2的分子靶向治療通常不具有腎毒性，并且不會(huì)干擾免疫抑制劑的代謝或清除[52]。幾乎很少有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于腎移植術(shù)后乳腺癌的內(nèi)分泌及放療的治療。

Self等[49]分析了PTBC患者14例,其中2例患者術(shù)后減少免疫抑制劑用量且未行化療，術(shù)后隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。然而，有學(xué)者總結(jié)分析了16 156例腎移植患者，隨機(jī)分為撤停、減量或更換m-TOR抑制劑組，發(fā)現(xiàn)撤停組和減量組增加了急性排斥反應(yīng)發(fā)生率，撤停、減量免疫抑制劑對(duì)惡性腫瘤的發(fā)生無(wú)影響，m-TOR抑制劑使用雖然降低了感染率的發(fā)生，但也增加了急性排斥反應(yīng)發(fā)生率[53]。Budde等[54]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組154例患者于移植術(shù)后使用依維莫司，對(duì)照組146例患者使用環(huán)孢素，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)依維莫司比環(huán)孢素更有效改善患者的腎小球?yàn)V過(guò)率，證實(shí)依維莫司有改善腎功能的作用，但移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率高(10%比3%)。由此可見(jiàn)，撤停、減少或轉(zhuǎn)換免疫抑制方案可能增加機(jī)體對(duì)移植腎的急性排斥反應(yīng)。Buell等[10]認(rèn)為大量免疫抑制劑的使用可能沒(méi)有增加乳腺癌的發(fā)生率。部分研究者認(rèn)為免疫抑制劑的使用對(duì)于乳腺癌的發(fā)生并沒(méi)有影響，改變免疫抑制的劑量對(duì)于腎移植術(shù)后的乳腺癌可能不是必要的，而且對(duì)于腎移植術(shù)后實(shí)體瘤減少免疫抑制劑的治療方案并沒(méi)有對(duì)照試驗(yàn)[12,49]。截止目前，減少或撤停免疫抑制劑對(duì)于移植術(shù)后乳腺癌的治療效果仍然是未知，且撤停、減少或轉(zhuǎn)換免疫抑制的治療方案可能增加機(jī)體對(duì)移植腎的急性排斥反應(yīng)。如果撤停免疫抑制劑必須不斷監(jiān)測(cè)移植物的功能，尤其術(shù)后早期，否則一旦爆發(fā)排斥反應(yīng)，易造成移植物的喪失。

表2腎移植術(shù)后乳腺癌患者的治療

Tab.2Managementofbreastcancerinkidneytransplantrecipients

ReferencesNumberPatientsSurgeryChemotherapyEndocrinetherapyRadiotherapyBuell[10]114110 4726Self[49]14145-9Kwak[12]119652Kato[9]9804-Total148141---

綜上所述，腎移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)病率高于一般群體，關(guān)于PTBC的發(fā)病率是否升高仍存在爭(zhēng)議。定期進(jìn)行腫瘤篩查、早期診斷、早期治療是改善預(yù)后的重要措施。由于針對(duì)PTBC的臨床研究較少，其治療方案尚未形成共識(shí)，亟需積累針對(duì)性的大規(guī)模臨床觀察和研究。PTBC的治療需同時(shí)考慮到乳腺癌和移植腎功能，目前外科手術(shù)是主要治療手段，根據(jù)個(gè)體化治療輔以化療、放療、內(nèi)分泌治療等的綜合治療。免疫抑制劑在腎移植術(shù)后惡性腫瘤應(yīng)用可根據(jù)個(gè)體化治療適當(dāng)減少免疫抑制的劑量同時(shí)兼顧預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生，免疫抑制劑在PTBC中的應(yīng)用結(jié)論不一，有待進(jìn)一步研究。PTBC的治療是多學(xué)科的，應(yīng)有乳腺外科、器官移植中心、腎臟病科等多學(xué)科合作診斷，制定出個(gè)體化治療方案，將可能有效提高患者的治療效果。