鄧俊剛 廖露琴 黃貴東

【摘要】G-四鏈體是由含串聯(lián)重復(fù)鳥嘌呤（GG）的DNA或RNA折疊形成的高級(jí)結(jié)構(gòu)，被發(fā)現(xiàn)于人類癌細(xì)胞，由于癌細(xì)胞的分裂非常迅速，并且在端粒上通常存在缺陷，因此四鏈體結(jié)構(gòu)可能是癌細(xì)胞的一種獨(dú)有的特征，任何針對(duì)該結(jié)構(gòu)的癌癥治療方法都將不會(huì)傷害到正常的健康細(xì)胞。它是目前杭腫瘤藥物設(shè)計(jì)、研究的熱點(diǎn)。本文就近年來國(guó)內(nèi)外在該領(lǐng)域的研究做了總結(jié)，為新型抗腫瘤藥物研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】G-四鏈體 抗腫瘤 靶向 綜述

目前，鉑類抗癌藥物是臨床治療腫瘤最重要的化療藥物，用量占臨床化療藥物50%以上。然而，鉑類金屬藥物有明顯的腎臟毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神經(jīng)毒性、催吐性及耐藥性等毒副作用。近年來，為了克服這些問題，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)和開發(fā)了各種新靶點(diǎn)的藥物，并逐漸應(yīng)用于臨床，其中以G-四鏈體為靶點(diǎn)端粒酶抑制劑的抗腫瘤活性小分子藥物成為人們廣泛關(guān)注的研究熱點(diǎn)之一。本文就近年來針對(duì)以G-四鏈體為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究進(jìn)行了如下綜述。

一、G-四鏈體是潛力的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)

文獻(xiàn)報(bào)道，85%-95%的腫瘤細(xì)胞中的端粒酶是高表達(dá)，而正常細(xì)胞的端粒酶的含量則很低或幾乎不表達(dá)，這使其成為有潛力的藥物分子設(shè)計(jì)靶點(diǎn)。2009年，E.Hblackbnrn、C.W.Creider和J.W.Szostak三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了端粒和端粒酶的關(guān)系、并且在闡明它們是如何保護(hù)染色體等方面的研究作出了巨大的貢獻(xiàn)，獲得了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。自G-四鏈體或以G-四鏈體DNA為靶點(diǎn)的端粒酶抑制劑成為抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)和篩選的重要靶標(biāo)之后，科學(xué)家們隨后也報(bào)道了具有較好體內(nèi)/外抗腫瘤及端粒酶活性的化合物。

二、G-四鏈體開展抗癌藥物研究的主要靶點(diǎn)

目前，基于以G-四鏈體的抗癌藥物靶點(diǎn)有三大類：以端粒末端的G-四鏈體DNA：該段DNA有TRF1、TRF2、53BP1、TOP1等主要調(diào)控因子，它們負(fù)責(zé)端粒末端DNA的保護(hù)、維持細(xì)胞或組織中端粒的長(zhǎng)度，保證細(xì)胞或組織的正常生長(zhǎng)；反之，如果破壞端粒末端的DNA，使其形成G-四鏈體，從而引起端粒損傷，腫瘤細(xì)胞的端粒延伸受阻，同時(shí)端粒酶被抑制，最終引起腫瘤細(xì)胞的凋亡。RNA中的G-四鏈體：近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)阻斷了RNA的翻譯，可以抑制G-四鏈體區(qū)域相關(guān)靶點(diǎn)的蛋白功能表達(dá)，甚至引起功能蛋白或基因的功能喪失，這是目前以G-四鏈體為靶點(diǎn)的抗癌藥物設(shè)計(jì)策略之

三、以G-四鏈體為靶點(diǎn)的活性配體及配合物的研究進(jìn)展

（一）以端粒G-四鏈體為靶點(diǎn)的活性配體

自從G-四鏈體被發(fā)現(xiàn)以來，人們不斷地設(shè)計(jì)并合成了多種以端粒G-四鏈體為靶點(diǎn)的活性小分子配體，主要包括以下類型的化合物：酚酸配體分子、吖啶衍生物、蒽醌類衍生物、溴乙啶衍生物、二萘苯及蔡酞亞胺類化合物、端粒抑素、異喹啉類生物堿、二氮雜菲類衍生物等。它們的共同特點(diǎn)是：擁有平面芳香大共軛體系且?guī)в姓姾?，能夠與四鏈體通過π-π堆積和靜電作用結(jié)合。然而，提高化合物與G-四鏈體的溝區(qū)和loop區(qū)，是設(shè)計(jì)化合物靶向性、特異性識(shí)別G-四鏈體的另一個(gè)原則；如Randazzo課題組合成的類香豆素、色酮衍生物，就是采用溝槽結(jié)合來穩(wěn)定G-四鏈體，并起到很好的抑制端粒酶的作用，是一種良好的的香豆素端粒抑制劑?？傊岣呋钚耘潴w靶向于G-四鏈體的方法主要有：（1）側(cè)鏈和/或糖基引入，增強(qiáng)活性小分子配體與G-四鏈體的氫鍵，（2）擴(kuò)大活性小分子配體的芳香平面（減小與雙鏈DNA的作用），（3）增加支鏈、增強(qiáng)活性小分子配體與G-四鏈體的溝區(qū)和loop區(qū)的結(jié)合力。

（二）以c-myc和bcl-2等癌基因G-四鏈體為靶點(diǎn)的活性配體

目前，以c-myc和bcl-2等區(qū)域中的G-四鏈體為靶點(diǎn)的有：喹諾酮類衍生物、喹琳類衍生物、吲哚并喹啉衍生物和葉藤堿。其中SYUTQ-05通過抑制c-myc基因啟動(dòng)子區(qū)G-四鏈體來抑制端粒酶活性，最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，是一種有應(yīng)用前景的活性化合物。

（三）以G-四鏈體為靶點(diǎn)的鉑配合物的研究進(jìn)展

順鉑、卡鉑等鉑類配合物作為臨床應(yīng)用最為廣泛的金屬抗癌藥物，在設(shè)計(jì)和開發(fā)新型抗腫瘤藥物方面?zhèn)涫荜P(guān)注，特別是鉑靶向于G-四鏈體的抗腫瘤活性配體的設(shè)計(jì)和研究吸引了眾多科學(xué)家的興趣。文獻(xiàn)所報(bào)道的大部分鉑配合物通過π-π堆積作用、插入作用和柔性側(cè)鏈的鉑類配合物與溝區(qū)和loop區(qū)的堆積作用。目前的研究主要有：①三聯(lián)吡啶類鉑配合物；②菲啰啉類鉑配合物；③鉑類配合物插入劑；④2-芳基咪唑[4，5-f][1，10]菲咯啉和Salphen類鉑配合物；⑤超分子鉑配合物。毛宗萬(wàn)教授課題組合成了2個(gè)喹啉橋連超分子鉑配合物27類似的配合物；⑥中藥活性成分氧化異阿樸菲生物堿鉑配合物。

（四）以G-四鏈體為靶點(diǎn)的活性配體研究中存在的主要問題

鉑配合物抗腫瘤活性小分子配體選擇性不夠好、穩(wěn)定能力和結(jié)合力弱，均有待改進(jìn)和優(yōu)化。G-四鏈體的種類、結(jié)構(gòu)、形態(tài)的多樣性，單一的鉑配合物難以特異性結(jié)合G-四鏈體，有待提高?；钚孕》肿娱g的作用方式主要有尾部堆積、嵌插作用和溝槽結(jié)合作用，其他作用機(jī)制還不完全清楚，有待深入研究。

四、展望

從順鉑應(yīng)用于臨床的癌癥治療以來，各種靶向性的鉑類配合物陸陸續(xù)的被合成出來，然而，僅有30個(gè)左右的鉑配合物進(jìn)入臨床研究中，其中，有20個(gè)鉑配合物因毒副作用大、抗癌效果差等因素而告別臨床的應(yīng)用。但是，DNA損傷機(jī)制是鉑類抗癌藥物具有的獨(dú)特性，加上鉑配合物具有多種幾何構(gòu)型、氧化態(tài)和配位數(shù)，使它具有廣闊的設(shè)計(jì)空間和開發(fā)利用價(jià)值。如何設(shè)計(jì)和得到高效、低毒和選擇性強(qiáng)的抗腫瘤藥物是今后研究的熱點(diǎn)，而以G-四鏈體為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物研究具有很好的發(fā)展前景。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳勇，趙傳奇，曲曉剛.人類端粒DNA的分子識(shí)別及其作用機(jī)制探討[J].中國(guó)科學(xué)：化學(xué)，2012，（12）.