熊 非， 劉文廣， 吳思琴， 洪丹鳳， 談慶港

(上海理工大學(xué) 化學(xué)系，上海 200093)

0 引 言

α-羥基苯乙酸，俗稱扁桃酸(MA)，是一種重要的藥物合成中間體，在醫(yī)藥和化工領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用價(jià)值[1]。由于在它的分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性碳，因而具有光學(xué)活性，即存在(R)-(-)-扁桃酸和(S)-(+)-扁桃酸兩種構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體[2-4]。光學(xué)活性的扁桃酸具有生物選擇性，例如：(R)-(-)-扁桃酸用于頭孢菌素類系列抗生素羥芐四唑頭孢菌素的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)修飾[5]，還可應(yīng)用于減肥藥物和抗腫瘤藥物的化學(xué)合成[6]；而(S)-(+)-扁桃酸是合成(S)-奧希布寧的前體原料，(S)-奧希布寧在臨床上廣泛用于治療尿急、尿頻和尿失禁[7]。相關(guān)行業(yè)調(diào)研數(shù)據(jù)表明，扁桃酸產(chǎn)品的全球市場(chǎng)需求量約為0.3～0.4萬(wàn)t/a，并且以年均10%的速度增長(zhǎng)，尤其是單一組分的光學(xué)活性(R)或(S)-扁桃酸的需求增長(zhǎng)速度更快[8-9]。

采用非對(duì)映體鹽結(jié)晶拆分的方法，可以在拆分過程中同時(shí)獲得R型和S型扁桃酸，是實(shí)現(xiàn)高附加值、高技術(shù)含量和頗具發(fā)展?jié)摿Φ牟呗苑椒ㄖ?，也是目前制藥工業(yè)上應(yīng)用最廣泛的一種拆分技術(shù)[7]。文獻(xiàn)已報(bào)道的使用該方法拆分扁桃酸對(duì)映體的堿性拆分劑主要有麻黃堿[10]、辛可寧[11]、苯乙胺[12]、2-氨基-1-丁醇[13]，但由于所使用的拆分試劑受藥物管制或價(jià)昂成本高等原因，該方法未能得到深入的推廣和使用。

我國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家，醫(yī)療水平相對(duì)較低，廣泛用于控制細(xì)菌性感染疾病的藥物“氯霉素”仍在大量生產(chǎn)，于是合成氯霉素的副產(chǎn)物(1S, 2S)-氯霉胺(又名：右胺)作為工業(yè)生產(chǎn)廢棄物來源豐富，幾乎零成本[14]。作者所在課題組先后報(bào)道了采用非對(duì)映體鹽結(jié)晶拆分的合成策略，使用右胺作為拆分劑對(duì)一系列藥物合成中間體進(jìn)行化學(xué)拆分，成功實(shí)現(xiàn)了手性藥物：(+)-生物素[15]和普瑞巴林[16]的化學(xué)全合成。外消旋扁桃酸對(duì)映體的合成是大學(xué)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程中的經(jīng)典教學(xué)實(shí)驗(yàn)[17]，為了充分利用實(shí)驗(yàn)室中大量存放的學(xué)生合成產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)教學(xué)實(shí)驗(yàn)合成廢棄物的再利用，結(jié)合本課題組豐富的結(jié)晶拆分經(jīng)驗(yàn)，本文繼續(xù)嘗試采用價(jià)廉易得的右胺作為堿性拆分劑，對(duì)扁桃酸對(duì)映體進(jìn)行化學(xué)結(jié)晶拆分，經(jīng)過酸堿成鹽反應(yīng)后，對(duì)形成的非對(duì)映體鹽進(jìn)行結(jié)晶分離，最后經(jīng)酸性解離和重結(jié)晶提純后成功獲得了光學(xué)純的(S)-(+)-扁桃酸。該方法未見文獻(xiàn)報(bào)道，同時(shí)也是對(duì)傳統(tǒng)大學(xué)有機(jī)化學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)“扁桃酸外消旋體的拆分”的優(yōu)化改進(jìn)，回避了使用受管制的“麻黃堿”作為拆分劑[18]，適合作為教學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行推廣，具體的拆分流程見圖1。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

材料：右胺購(gòu)自衢州德瑞化工有限公司，鹽酸、乙醇、乙醚、1,2-二氯乙烷等試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純，購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

儀器：SGW-2型自動(dòng)旋光儀(上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司)；WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀(上海精科物光)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

2 結(jié)果與分析

2.1 溶劑對(duì)拆分產(chǎn)物收率的影響

拆分過程中的第1步，在乙醇和水的混合溶劑中，將外消旋扁桃酸對(duì)映體與(1S,2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇進(jìn)行酸堿成鹽反應(yīng)，由于不同體積比的混合溶劑對(duì)所形成的“(S)-(+)-扁桃酸·(1S, 2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇”非對(duì)映異構(gòu)體鹽溶解度不同，本文考察了使用不同體積比的兩種溶劑對(duì)拆分產(chǎn)物(S)-(+)-扁桃酸收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 不同乙醇和水的體積比對(duì)照實(shí)驗(yàn)

由表1可見，不同體積比的乙醇-水混合溶劑對(duì)產(chǎn)物的分離收率影響較大，其中使用體積比為5∶10，即50%乙醇水溶液時(shí)，析出的“(S)-(+)-扁桃酸·(1S, 2S)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇”非對(duì)映異構(gòu)體鹽晶體量最多，再經(jīng)酸化解離、重結(jié)晶提純后獲得的光學(xué)純(S)-(+)-扁桃酸收率也最高。

2.2 重結(jié)晶溶劑的選擇

為了得到光學(xué)純度更高的(S)-(+)-扁桃酸，需要對(duì)經(jīng)過“酸化解離”處理后所獲得的(S)-(+)-扁桃酸粗產(chǎn)品進(jìn)行重結(jié)晶提純，而重結(jié)晶溶劑的選擇對(duì)最終產(chǎn)品的分離收率有直接的影響，本文對(duì)(S)-(+)-扁桃酸重結(jié)晶所選用的溶劑進(jìn)行了考察。如表2所示，當(dāng)使用1, 2-二氯乙烷替代傳統(tǒng)的重結(jié)晶溶劑水的時(shí)候，(S)-(+)-扁桃酸分離收率更高。

表2 不同重結(jié)晶溶劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)

3 結(jié) 語(yǔ)

本文報(bào)道了采用工業(yè)生產(chǎn)氯霉素的廢棄物右胺作為拆分劑，以50%的乙醇水溶液作為拆分溶劑，對(duì)外消旋扁桃酸對(duì)映體進(jìn)行非對(duì)映體結(jié)晶拆分，以36%的收率(按最高收率50%計(jì)算)和97%的光學(xué)純度分離得到了(S)-(+)-扁桃酸。實(shí)驗(yàn)步驟操作簡(jiǎn)便，選用的拆分劑價(jià)廉易得，且拆分效率高，在大學(xué)有機(jī)化學(xué)教學(xué)實(shí)驗(yàn)中具有推廣和實(shí)用價(jià)值，并可借鑒應(yīng)用于其它外消旋體的結(jié)晶拆分實(shí)驗(yàn)中。