，

2010年全球腎臟疾病預(yù)后組織/國際急性透析質(zhì)量行動組織(KDIGO/ADQI)發(fā)表專家共識，將心腎綜合征(cardiorenal syndrome， CRS)明確定義為：心臟和腎臟其中一個器官的急性或慢性功能障礙導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征[1]。Ronco等[2]根據(jù)心腎功能障礙發(fā)病的緩急和次序，將CRS分為5個亞型。目前國內(nèi)外研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理生理因素多樣，包括血流動力學(xué)變化、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、免疫反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)。心腎功能損害互為因果，形成惡性循環(huán)，其發(fā)病率、致死率極高，給家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，故尋求有效的治療方法是目前面臨的難題。本課題組于2014年1月—2015年7月在西藥治療基礎(chǔ)上加用益氣溫陽活血利水法治療該病，探討中西醫(yī)結(jié)合療法對CRS病人氧化應(yīng)激反應(yīng)及臨床預(yù)后的改善情況，為指導(dǎo)臨床治療提供更多有效的方法。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)分級[3]，選擇NYHA Ⅱ級以上病人。腎衰診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用我國1992年黃山會議紀(jì)要標(biāo)準(zhǔn)分期[4]，選擇腎功能代償期以上病人，血肌酐(Scr)≥133 μmol/L或Scr升高絕對值≥26.5 μmol/L。CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2008年威尼斯會議《急性透析質(zhì)量改善計劃》[1]關(guān)于心腎綜合征5種類型中的任意一種類型標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型CRS(急性CRS)，主要是急性心功能障礙導(dǎo)致急性腎損傷；Ⅱ型CRS(慢性CRS)，即慢性心功能不全導(dǎo)致慢性腎臟病進(jìn)行性惡化；Ⅲ型CRS(急性腎-心綜合征)，其特點是原發(fā)性腎臟功能急劇惡化導(dǎo)致的急性心功能不全；Ⅳ型CRS(慢性腎-心綜合征)，其特點是慢性原發(fā)性腎臟疾病導(dǎo)致心功能下降、左心室肥厚、左心室舒張功能減退和(或)不良心血管事件增加；Ⅴ型CRS(繼發(fā)性CRS)，其特點是由于急性或慢性全身性疾病所致的心腎功能同時減退，如敗血癥、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、淀粉樣變性和血管炎等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CRS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；病人知情并簽訂知情同意書；能配合完成本項研究；臨床檢查資料完整；年齡及性別不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 意識異常不能表達(dá)自身感受或難以接受調(diào)查及評估者；合并有腦卒中、嚴(yán)重肝臟疾病、主動脈瓣狹窄、自身免疫病、肺栓塞、心包血液病、炎癥感染、嚴(yán)重的全身系統(tǒng)疾病、使用炎性抑制劑以及嚴(yán)重出血傾向的病人、雙側(cè)腎動脈狹窄或單側(cè)腎動脈狹窄伴孤立腎；對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑過敏者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) 病人自行退出；失訪；研究者令其退出，包括嚴(yán)重不良事件等。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 缺乏基線數(shù)據(jù)；病人依從性差，不愿配合信息調(diào)查和隨訪者；病情危重需要合并應(yīng)用新活素、左西孟旦、持續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)等病人。

1.6 研究對象 入選2014年1月—2015年7月入住我院心內(nèi)科、腎內(nèi)科及ICU，且確診為CRS及符合充血性心力衰竭及慢性腎衰心腎陽虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院病人共243例，最終納入研究232例，根據(jù)心腎功能水平將入選病人分為穩(wěn)定型心臟病組(A組59例)、單純心力衰竭組(B組61例)、單純腎衰組(C組62例)、心腎綜合征組(D組61例)。A組，男26例，女33例；年齡45歲～89歲(66.9歲±8.6歲)；病程3年～17年(15.9年±4.3年)；心功能Ⅰ級39例，Ⅱ級20例。B組，男34例，女27例；年齡43歲～85歲(67.4歲±5.6歲)；病程5年～24年(15.6年±3.4年)；心功能Ⅲ級34例，Ⅳ級27例。C組，男38例，女24例；年齡43歲～85歲(66.7歲±7.7歲)；病程4年～20年(16.4年±5.4年)；心功能Ⅰ級34例，Ⅱ級28例。D組，男32例，女29例；年齡43歲～85歲(68.4歲±5.4歲)；病程5年～28年(17.6年±5.6年)；心功能Ⅲ級30例，Ⅳ級31例。

1.7 治療方法 A組予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，根據(jù)原發(fā)病給予病人血管擴(kuò)張劑、抗凝、抗血小板聚集、β受體阻滯劑，非低血壓病人酌情給予血管緊張素Ⅱ抑制劑/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體拮抗劑及營養(yǎng)心肌、控制血糖等藥物。根據(jù)病人心率、血壓情況調(diào)整上述藥物劑量，并糾正貧血及水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。B組在西醫(yī)治療心臟病基礎(chǔ)上加用利尿劑，同時給予益氣溫陽活血利水基本方治療。C組給予原發(fā)病基礎(chǔ)治療藥(降壓藥、降糖藥、心血管藥物等)、改善貧血藥物、改善鈣磷代謝藥物、降脂藥等，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用益氣溫陽活血利水基本方治療。D組給予心臟及腎臟西醫(yī)基礎(chǔ)治療，加用益氣溫陽活血利水基本方治療。

益氣溫陽活血利水方組方：黃芪45 g，黨參18 g，淫羊藿15 g，山萸肉15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，砂仁10 g(后下)，澤蘭15 g，丹參30 g，鹿銜草30 g，大黃6 g，川芎15 g，六月雪30 g。加減：水濕較甚、肢體浮腫明顯者加車前子30 g、通草5 g；血瘀明顯者加紅花6 g。每日1 劑，水煎服，每劑煎2 次，早晚各服1 次，20 d為1個療程。1個療程后評價療效。

1.8 觀察指標(biāo) 所有病人于入院24 h內(nèi)及治療療程后空腹采集靜脈血檢測，應(yīng)用硝酸還原酶法檢測，采用分光比色法測定脂質(zhì)過氧化物(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶總活力(tNOS) 、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力、B型利鈉肽(BNP)、心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。觀察治療前后上述指標(biāo)變化情況及其之間相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 入選243例病人，最終共有232例病人完成觀察，4組中共自行退出5例，B組、C組、D組共死亡6例。

2.2 各組間臨床資料比較 4組病人在性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)及高血脂、吸煙方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組、D組高血壓患病率較A組高(P<0.05)，但3組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組、D組2型糖尿病患病率較A 組高(P<0.05)，且D 組又較B組、C 組高(P<0.05)，B組、C組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組、D組冠心病患病率較A組高(P<0.05)，且B組、D兩組又較C組高(P<0.05)，B組、D兩組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 4組臨床資料比較

2.3 各組外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)、心功能及內(nèi)生肌酐清除率比較 B組、C組、D組治療前MDA、BNP水平均高于A組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A組；D組治療前MDA、BNP水平均高于A組、B組及C組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A組、B組及C組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組、C組、D組治療后MDA、BNP水平均有所降低，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均有所升高(P<0.05)；D組治療后MDA、BNP水平降低幅度均大于B組、C組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平升高幅度均大于B組、C組，均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組治療前后MDA、SOD、BNP、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 4組外周血氧化應(yīng)激指標(biāo)、心功能及內(nèi)生肌酐清除率的比較

2.3 直線相關(guān)分析 B組、C組、D組BNP值與MDA呈正相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈負(fù)相關(guān)；B組、C組、D組EF與MDA呈負(fù)相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相關(guān)；B組、C組、D組Ccr值與MDA呈負(fù)相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相關(guān)。詳見表3。

表3 3組MDA、SOD、NO、tNOS、iNOS、BNP、EF、Ccr之間的相關(guān)性分析(r值)

組別MDA與BNPSOD與BNPNO與BNPiNOS與BNPtNOS與BNPMDA與EFSOD與EFB組0．79-0．79-0．74-0．79-0．77-0．690．69C組0．60-0．70-0．70-0．73-0．84-0．600．70D組0．90-0．90-0．90-0．83-0．94-0．800．90組別NO與EFiNOS與EFtNOS與EFMDA與CcrSOD與CcrNO與CcriNOS與CcrtNOS與CcrB組0．690．790．59-0．540．560．590．690．59C組0．600．600．60-0．600．670．600．670．64D組0．900．900．90-0．900．940．940．800．87 注：各組之間均P<0．05。

3 討 論

心腎綜合征是指心臟和腎臟其中一個器官的急性或慢性功能障礙可能導(dǎo)致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征[6]。合并腎功能損害的心力衰竭病人預(yù)后更差。近 20 年來，CRS的發(fā)病率不斷上升，臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，顯著增加了治療的復(fù)雜性和病人死亡的風(fēng)險，成為跨學(xué)科的重點和難點問題[6-7]。在心血管疾病病人中，即使輕度的腎功能減退也是心血管疾病的獨立危險因素。在患有腎臟疾病的病人中，心血管疾病則是導(dǎo)致死亡的最常見原因，占死亡總數(shù)的40%～ 50%[8]。中醫(yī)學(xué)中并無心腎綜合征的病名，屬于中醫(yī)學(xué)“水氣病”“心悸”“喘促”“虛勞”范疇。當(dāng)前，中醫(yī)對CRS的病因病機(jī)分析，多從心腎相交理論方面闡述[9]。心腎同屬少陰，而CRS為少陰的陰陽不調(diào)，機(jī)體能力衰竭，全身氣血不暢，溫煦無力，蒸騰水氣不利，氣不化水，水停為飲；陽氣虛，則不能推動和調(diào)控血液在脈管中的正常運(yùn)行及輸布全身，血液在血管里運(yùn)行緩慢，氣化不利，引起瘀血、水飲停聚等病理現(xiàn)象[10]。

氧化應(yīng)激是參與細(xì)胞功能障礙，組織損傷和器官功能衰竭的共同通路。多種臨床情況可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激性損傷[11]。MDA和活性氮(SOD、NO、tNOS、iNOS)之間氧化損失和氧化還原失衡可以使免疫系統(tǒng)激活，并且通過刺激腎和心血管結(jié)構(gòu)和功能異常等不同機(jī)制促進(jìn)炎癥和纖維化過程[12]。在CRS發(fā)生過程中，氧化應(yīng)激和損傷在心臟和腎臟可能具有潛在的可逆作用。這些機(jī)制是組織損傷和器官衰竭的最終共同通路。CRS的發(fā)生和發(fā)展造成和增加氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成[13]。因此，更深入地了解心臟和腎臟氧化應(yīng)激涉及的細(xì)胞和線粒體通路十分必要，這有助于探索新的、更為有效的治療策略以改善CRS病人的生存質(zhì)量和預(yù)后[14]。

本研究中，B組、C組、D組治療前MDA、BNP水平均高于A組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A組，說明心腎功能衰竭與氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)；D組治療前MDA、BNP水平均高于A組、B組及C組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均低于A組、B組及C組，說明心腎綜合征病人其氧化應(yīng)激反應(yīng)均高于單純心力衰竭、腎衰病人；B組、C組、D組治療后MDA、BNP水平均有所降低，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平均有所升高，D組治療后MDA、BNP水平降低幅度均大于B組、C組，SOD、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平升高幅度均大于B組、C組，說明益氣溫陽活血利水基本方能夠改善心腎功能衰竭病人的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步改善其心腎功能；A組治療前后MDA、SOD、BNP、tNOS、iNOS、NO、EF、Ccr水平比較無明顯改變，說明心腎功能正常病人其氧化應(yīng)激反應(yīng)不明顯，故益氣溫陽活血利水基本方對心腎功能正常病人效果不顯著。B組、C組、D組BNP值與MDA呈正相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈負(fù)相關(guān)；B組、C組、D組EF值與MDA呈負(fù)相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相關(guān)；B組、C組、D組Ccr值與MDA呈負(fù)相關(guān)，與SOD、NO、tNOS、iNOS呈正相關(guān)，再次確定氧化應(yīng)激反應(yīng)與心腎功能尤其與CRS發(fā)病密切相關(guān)。

多年來，通過對心腎綜合征病人進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，根據(jù)病人的喘息，氣促不得臥、乏力、惡心、腹脹、水腫等一系列共有癥狀，綜合舌苔、脈象，總結(jié)出心腎綜合征的中醫(yī)基本病機(jī)為“心腎陽虛”與“血瘀水停”，并提出了“益氣溫陽、活血利水”的治療原則，創(chuàng)立了益氣溫陽活血利水方。益氣溫陽增強(qiáng)了機(jī)體功能活動的抗氧化活力，活血化瘀可糾正氧化損失和氧化還原失衡，延緩甚至逆轉(zhuǎn)心腎炎性免疫反應(yīng)和纖維化過程，為降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善心腎功能帶來一個全新視角，并且能夠提高病人的生存質(zhì)量[15]。

中醫(yī)認(rèn)為“氣”具有推動作用，津液的輸布、血液的循環(huán)均依靠該作用才得以正常運(yùn)轉(zhuǎn)。故血瘀水停與“氣”的推動無力有直接關(guān)系；《素問·逆調(diào)論》中提到“腎者水臟，主津液”，《類證治裁·喘證》中提到“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”，故腎的主水、主納氣的功能失調(diào)則會出現(xiàn)尿少水腫、氣喘聲微等癥候；脾主運(yùn)化，脾的功能失調(diào)，無力運(yùn)化水濕，而至水濕內(nèi)停[16]。益氣溫陽活血利水方中重用黃芪、黨參，取其益氣健脾利水消腫之功，共為君藥。淫羊藿、山萸肉、鹿銜草均滋補(bǔ)腎陽之品，大量應(yīng)用起到溫腎助陽化氣行水的作用，為臣藥。丹參、川芎活血化瘀，黨參、白術(shù)、茯苓、砂仁、六月雪、澤蘭均歸脾經(jīng)，共達(dá)健脾利濕活血行水之效，共為佐藥[17]。全方標(biāo)本，共奏益氣溫陽、活血利水之功，從而提高心腎功能，并有效起到抗氧化應(yīng)激反應(yīng)作用。

本研究結(jié)果顯示，西藥聯(lián)合中藥益氣溫陽活血利水方，能更好地改善CRS病人的氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善心腎功能，提高臨床療效。但限于本研究樣本量偏少，入選標(biāo)準(zhǔn)相對狹小，隨訪期偏短，故仍需進(jìn)一步探討益氣溫陽活血利水方對各種類型心腎疾病病人預(yù)后的影響及其相對副作用。