史精華，黃禾，鐘定榮，陳博，陳蓉，田秦杰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

性發(fā)育異常是一類因性染色體、性腺或性激素異常而性別表現(xiàn)不典型的先天性異常，雖為少見病，卻對(duì)患者本人及家庭造成嚴(yán)重的身心壓力[1]。對(duì)于含有Y染色體而社會(huì)性別為女性的患者有發(fā)育不良睪丸容易發(fā)生腫瘤或惡變，通常選擇性腺切除。其性腺病理多表現(xiàn)為發(fā)育不良或合并發(fā)生腫瘤[2]。性發(fā)育異常的患者其性腺組織發(fā)現(xiàn)異位腎上腺組織罕見，國內(nèi)外鮮有報(bào)道。我們對(duì)2007年8月至2017年8月收治的139例性發(fā)育異常患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)有5例合并異位腎上腺組織，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料與結(jié)果

病例1 患者女，23歲，因附件區(qū)包塊于2014年8月入院。既往因“身高低于同齡兒”于9歲就診我院內(nèi)分泌門診。查體發(fā)現(xiàn)發(fā)際低，內(nèi)眥贅皮，肘外翻，染色體提示：45，X，診為Turner綜合征。予生長激素治療8年后身高為158 cm，一直無月經(jīng)來潮，以后轉(zhuǎn)婦科內(nèi)分泌門診就診，查乳腺發(fā)育I級(jí)，陰毛I(xiàn)II級(jí)，口服結(jié)合雌激素(倍美力，惠氏制藥有限公司，美國)0.625 mg qd，第15天開始加用甲羥孕酮(安宮黃體酮，上海信誼)4 mg×14 d，無月經(jīng)來潮，檢查骨齡，骨骺未愈合，行利維愛1.25 mg qd治療，骨骺愈合后改為戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合片(克齡蒙，先靈藥業(yè)，德國)1片qd，可有撤退出血。2011～2014年周期性使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合片(芬嗎通，蘇威制藥，荷蘭)，月經(jīng)為5～6/28 d；用藥期間監(jiān)測乳腺及盆腔B超，2013年7月23日B超：右附件區(qū)見中高回聲，范圍約1.7 cm×1.8 cm；無自覺癥狀，腫瘤標(biāo)記物陰性；隨診中發(fā)現(xiàn)包塊增大、查人類性別決定基因(SRY)(+)。于2014年8月15日于我院行腹腔鏡雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)后病理：(右側(cè)性腺)惡性腫瘤，結(jié)合形態(tài)及免疫組化，符合無性細(xì)胞瘤；(左側(cè)性腺)少許腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及散在午菲氏管殘余，卵管未見特殊。術(shù)后予以順帕+博萊霉素+依托泊苷(PEB)化療兩程，術(shù)后1年應(yīng)用芬嗎通規(guī)律撤退出血；隨訪36個(gè)月，子宮4.3 cm×3.7 cm×2.7 cm，月經(jīng)周期規(guī)律，腫瘤無復(fù)發(fā)，余無特殊。

病例2 患者社會(huì)性別女，8歲，因有家族17α羥化酶缺乏病史，該患兒查染色體為46，XY，遂就診我院內(nèi)分泌科及婦科內(nèi)分泌。監(jiān)測血壓140～150/80～90 mmHg；化驗(yàn)結(jié)果顯示：促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)28.19 pmol/L，皮質(zhì)醇23.17 nmol/L，24 h尿皮質(zhì)醇(urine free cortisol，UFC)0 nmol/24 h，醛固酮(aldosterone，ALDO) 0.47 nmol/L(臥位)，血漿腎素活性(Plasma renin activity，PRA) 0.45 μIU/ml(立位)，17α羥孕酮(17a-OHP)1.60 nmol/L，孕酮高，睪酮低，高血壓，低血鉀；臨床表現(xiàn)無第二性征發(fā)育，陰道呈盲端；B超未見子宮及卵巢，CT雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增粗，考慮17α羥化酶缺乏。2015年7月腹股溝區(qū)超聲：雙側(cè)腹股溝區(qū)低回聲，不除外睪丸，為行腹腔鏡性腺切除入院。入院查體身高150 cm，體重52 kg；外陰幼稚女性型，無陰毛，陰蒂不大，陰道與尿道分別獨(dú)立開口，陰道深約4 cm。術(shù)前調(diào)整至血鉀正常，術(shù)中未見子宮及輸卵管，附件區(qū)各可見直徑1.5 cm大小性腺，切除病理提示：(左右性腺)發(fā)育不良的睪丸組織，未見附睪；其中(右側(cè)性腺)可見少量異位的腎上腺組織。術(shù)后復(fù)查：ACTH 6.78 pmol/L，ALDO 0.19 nmol/L(臥位)，PRA 0.11 μIU/ml(立位)；予以潑尼松 5 mg qd，隨診15個(gè)月，骨齡與年齡大致相當(dāng)；激素水平LH 27.03 U/L，F(xiàn)SH 89.96 U/L，E2<19 pmol/L，P 15.42 nmol/L，T<0.35 nmol/L，因年齡小，暫時(shí)未用性激素補(bǔ)充治療。

病例3 患者社會(huì)性別女，13歲，2017年1月上感惡心嘔吐，伴四肢搐搦、強(qiáng)直、乏力，可自行緩解，同時(shí)出現(xiàn)煩渴、多飲多尿，當(dāng)?shù)販y血壓正常(具體不詳)，血鉀 1.7 mmol/L，考慮“低鉀血癥”。予枸櫞酸鉀口服后體溫恢復(fù)正常，惡心嘔吐、四肢搐搦好轉(zhuǎn)，停止補(bǔ)鉀后再次出現(xiàn)惡心嘔吐。1月23日轉(zhuǎn)診至市中心醫(yī)院，查血鉀低、尿鉀升高，ACTH 52.85 pmol/L，皮質(zhì)醇<13.79 nmol/L，24 UFC 103.22 nmol/24 h，ALDO 0.23 nmol/L(臥位)，PRA 0.11 μU/ml(立位)；FSH和LH升高、雌雄激素水平低、孕激素水平增高；影像學(xué)提示雙腎上腺增粗，盆腔超聲未見子宮或卵巢，核型為46，XY；左手腕骨骨齡片：相當(dāng)于4歲女孩(實(shí)際年齡13歲)；兒時(shí)有腹股溝包塊手術(shù)史；經(jīng)腹婦科超聲：未見子宮、卵巢結(jié)構(gòu)；雙側(cè)腹股溝超聲：未見包塊；查體：身高 150.5 cm，體重 39 kg，血壓100/73 mmHg，全身膚色較深，雙乳I期，幼女型外陰，陰毛I(xiàn)期，腹部、腹股溝未觸及包塊。考慮先天性腎上腺皮質(zhì)增生(congenital adrenal hyperplasia，CAH)，予氫化可的松早5 mg、晚7.5 mg和補(bǔ)鉀治療，用藥后上述癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，每周監(jiān)測血鉀水平正常。7月12日考慮“CAH、17α羥化酶缺乏”收入我院。術(shù)前予以氫化可的松早5 mg，中5 mg，晚10 mg，腹腔鏡探查見雙附件區(qū)附睪及睪丸樣結(jié)構(gòu)2 cm×3 cm大小，無子宮；切除性腺病理回報(bào)(左右性腺)發(fā)育不良的睪丸組織，其中(右性腺)可見少許腎上腺皮質(zhì)組織。術(shù)后予以戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂，拜耳醫(yī)藥，德國)1 mg qd+氫化可的松 5 mg tid，輔以補(bǔ)鈣，復(fù)查ACTH 37.44 pmol/L，ALDO 0.23 nmol/L(臥位)，PRA 0.11 μU/ml(立位)，隨診3個(gè)月無特殊。

病例4 患者社會(huì)性別女，12歲，因“出生后陰蒂增大，體毛增多3年”就診于我院。自出生即陰蒂大小約1.0 cm×0.5 cm，逐漸增長。2010年(6歲)外院查染色體46，XY；查體雙側(cè)腹股溝似可觸及0.5 cm×0.5 cm大小腫物，可活動(dòng)，大陰唇發(fā)育好，小陰唇發(fā)育差，陰蒂肥大，長約2.5 cm，似陰莖，可見正常尿道外口及陰道外口；盆腔B超提示可見片狀子宮11 mm×5 mm×4 mm，未見明顯卵巢，雙側(cè)腹股溝區(qū)未探及明確睪丸樣回聲；遂行腹腔鏡探查+疝囊高位結(jié)扎+肥大陰蒂切除術(shù)，術(shù)中可見發(fā)育不良子宮及“雙側(cè)卵巢”，“右卵巢”發(fā)育差，與輸卵管傘分離，雙側(cè)內(nèi)環(huán)口未閉，內(nèi)未探及睪丸及輸精管，予以環(huán)扎；保留陰蒂頭切除陰蒂體直至海綿體腳，陰蒂切除后送檢病理示符合陰蒂組織學(xué)改變；術(shù)后患者陰蒂繼續(xù)增大，體毛漸增多(胡須、腿毛)，皮膚粗糙，音色改變。遂于2016年(12歲)就診我院，查體：身高156 cm，體重53 kg，雙乳房1級(jí)無腋毛，大陰唇著色有皺褶，陰蒂長約2 cm，陰毛女性分布，4級(jí)；骨齡相當(dāng)于11～12歲；ACTH 6.98 pmol/L，皮質(zhì)醇 427.59 nmol/L，甲功、空腹胰島素、AFP、CEA、GH、17α-OHP 均正常，胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor1，IGF1)升高 78.05 nmol/L；FSH、LH及 T 明顯升高；2016年1月超聲：盆腔見子宮大小1.9 cm×0.8 cm×1.5 cm，未及確切卵巢回聲，右側(cè)腎上腺前支走形稍迂曲欠均；Y染色體微缺失基因檢測：沒有無精子因子(AZF)缺失；腹腔鏡探查見盆腔偏左幼稚子宮，左側(cè)可疑條索樣性腺，右側(cè)小睪丸樣性腺直徑約2 cm。行雙側(cè)性腺切除+保留血管神經(jīng)的陰蒂縮短術(shù)，術(shù)后病理：(左側(cè)性腺)輸卵管組織，系膜可見小灶腎上腺組織；(右側(cè)性腺)輸卵管組織及發(fā)育不良的睪丸組織；(海綿體)符合海綿體組織。術(shù)后診斷部分型46，XY性腺發(fā)育不全，予以雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合片治療，3個(gè)月后月經(jīng)初潮，隨診半年無不適。

病例5 患者社會(huì)性別女，13歲，因“間斷頭暈、乏力3年，發(fā)現(xiàn)血壓升高8月”就診于我院內(nèi)分泌科。10歲起無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭暈、乏力；12歲6個(gè)月查體發(fā)現(xiàn)血壓升高150～170/110～120 mmHg，血鉀3.25 mmol/L，肝腎功無異常，尿蛋白(±)，24 h尿蛋白 0.4 g；ACTH 28.76 pmol/L，皮質(zhì)醇14.07 nmol/L，24 UFC低于可測值，ALDO 0.66 nmol/L臥位)，PRA 0.34 μU/mL(立位)；FSH和LH升高、雌激素水平低；染色體核型46，XY；基因檢測提示CYP17A1純合突變；給予卡托普利(開博通，百時(shí)美施貴寶，美國)12.5 mg tid、螺內(nèi)酯(杭州民生藥業(yè))20 mg qd、補(bǔ)達(dá)秀(廣州邁特興華制藥)0.5 g tid降壓補(bǔ)鉀，氫化可的松早10 mg、晚20 mg治療，控制欠佳入院。入院查體：身高162 cm體重56 kg，體重指數(shù)(BMI)23.01 kg/m2；外陰幼女型，陰道與尿道口分開，可見陰道開口，無陰蒂肥大，陰毛I(xiàn)期；雙側(cè)腹股溝未觸及包塊；雙乳I期，骨齡相當(dāng)于8歲(實(shí)際年齡13歲)；既往：母親孕期曾服“轉(zhuǎn)胎丸”；1歲半時(shí)因“腸套疊”行手術(shù)，5歲時(shí)發(fā)現(xiàn)右腹股溝腫物，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“腹股溝疝”行手術(shù)治療。入院后改用地塞米松0.75 mg qn，并轉(zhuǎn)入婦產(chǎn)科，術(shù)中見左側(cè)睪丸與附睪位于腹股溝管內(nèi)口處，右側(cè)性腺粘連于盆壁，子宮缺如。術(shù)后病理回報(bào)：(左右)發(fā)育不良的睪丸組織，另見異位的腎上腺組織。術(shù)后地塞米松減至0.375 mg qn，血鉀正常。術(shù)后予以補(bǔ)佳樂1 mg qd補(bǔ)充治療促進(jìn)發(fā)育。

5例患者術(shù)前血清性激素水平測定結(jié)果見表1。

表15例患者術(shù)前血清性激素水平測定結(jié)果(為早卵泡期參考范圍)

編號(hào)染色體FSH(U/L)(<10)LH(U/L)(2.12～10.89)E2(pmol/L)(99～448)PRL(μU/ml)(<638)T(nmol/L)(0.35～2.60)P(nmol/L)(1.21～7.25)145,X;SRY(+)--241.49-1.210.89246,XY54.005.2321.98121.06<0.3519.40346,XY120.0247.03<19.00306.810.5223.69446,XY67.6131.95<19.00262.556.942.04546,XY81.5537.95<19.00173.191.1556.70

表25例患者術(shù)后血清性激素水平測定結(jié)果

編號(hào)診斷FSH(U/L)LH(U/L)E2(pmol/L)PRL(μU/ml)T(nmol/L)P(nmol/L)145,X/46,XY發(fā)育不全--183.5-0.730.95217α羥化酶缺乏62.995.3644.04-<0.3512.63317α羥化酶缺乏90.6322.20201.85586.80<0.3517.494部分型46,XY性腺發(fā)育不全80.2647.4844.63197.661.423.98517α羥化酶缺乏81.4922.7944.04-0.7633.49

注：“-”表示未查

附：發(fā)育不良睪丸合并異位腎上腺皮質(zhì)病理圖

大部分曲細(xì)精管都只見支持細(xì)胞，僅罕見間質(zhì)細(xì)胞，并且管腔大部分未打開，少數(shù)打開的管腔中僅極少數(shù)含有生精細(xì)胞，且生精細(xì)胞并不處在發(fā)育的各個(gè)階段圖1 發(fā)育不良的睪丸組織(HE染色 ×100)

可見腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，球狀帶、束狀帶、網(wǎng)狀帶結(jié)構(gòu)依次存在，細(xì)胞形態(tài)和排列，與正常的腎上腺皮質(zhì)一致，未見腎上腺髓質(zhì)結(jié)構(gòu)圖2 異位的腎上腺皮質(zhì)(HE染色 ×100)

討 論

一、異位的腎上腺組織

異位腎上腺組織并非罕見，主要見于靠近腎上腺的腹膜后，也較常見于腎臟、睪丸、精索、附睪及陰囊。此外，在顱腦、脊柱[3]、肝膽胰[4]、胎盤、闌尾、橫結(jié)腸、闊韌帶、卵巢[5]、腹膜、疝囊、肺部和心包膜等部位也有報(bào)道。多無功能且無明顯癥狀，于手術(shù)治療時(shí)才在手術(shù)部位意外發(fā)現(xiàn)[6]。無病變的異位腎上腺組織表現(xiàn)為黃色圓形或卵圓形結(jié)節(jié)，與周圍組織界限清晰，直徑1～5 mm不等。病理上應(yīng)與發(fā)育不良的曲細(xì)精管、透明細(xì)胞轉(zhuǎn)移腫瘤、脂肪母細(xì)胞瘤等相鑒別。一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)予以完整切除，但無需術(shù)中常規(guī)探查[7]。

腎上腺組織異位于性腺多見于小兒泌尿外科手術(shù)，有報(bào)道至少50%的新生兒和嬰兒可發(fā)現(xiàn)異位腎上腺組織。Dobanovacki等[8]報(bào)道了3 028例1～17歲患兒行腹股溝手術(shù)，術(shù)中及術(shù)后發(fā)現(xiàn)異位腎上腺組織在隱睪、鞘膜積液和腹股溝疝，發(fā)生率分別為2.4%、2.3%和2.0%。但婦科報(bào)道罕見。由于正常腎上腺的存在，隨著年齡的增長絕大多數(shù)異位腎上腺組織將發(fā)生萎縮直至消失，只有少數(shù)得以殘留，又被稱為副腎上腺組織或腎上腺殘余。異位腎上腺大多數(shù)只有皮質(zhì)成分，少數(shù)既有皮質(zhì)又有髓質(zhì)。同原位腎上腺一樣有增生或腫瘤的可能，因而如術(shù)中發(fā)現(xiàn)異位的腎上腺成分應(yīng)同時(shí)切除[9]。

究其腎上腺組織異位原因，目前較為認(rèn)可的為胚胎缺陷學(xué)說[10]：腎上腺發(fā)生于生殖腺附近，由共同原基形成。其皮質(zhì)由位于后腹壁腸系膜根部與尿生殖嵴之間的間皮細(xì)胞群發(fā)生而來，而髓質(zhì)由交感神經(jīng)嵴衍生而來。隨著髓質(zhì)細(xì)胞向皮質(zhì)區(qū)域遷移，腎上腺組織的碎片，尤其是腎上腺皮質(zhì)的碎片可能被分裂開來。大多數(shù)碎片停留在正常腎上腺附近，少數(shù)與尿生殖嵴關(guān)系較為緊密的碎片則可能隨著性腺遷移而異位。器官培養(yǎng)研究[11]表明，ACTH反應(yīng)性細(xì)胞存在于生殖腺/中腎的邊界，同時(shí)腎上腺類固醇細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移到XY性腺，我們的報(bào)道也與其相符，5例異位患者，4例染色體為46，XY，剩余一例雖未見Y染色體但SRY基因陽性，合并有無性細(xì)胞瘤。MacMahon等[12]報(bào)道了一例45，X/47，XY，+18染色體嵌合型的性腺發(fā)育不全患者考慮雙側(cè)性腺腫瘤，術(shù)中切除性腺的病理提示有異位的腎上腺組織，但文章并未解釋這一現(xiàn)象。

二、先天性腎上腺皮質(zhì)增生對(duì)異位腎上腺組織的影響

CAH是一種腎上腺激素合成紊亂的遺傳性疾病。CAH合并睪丸腎上腺殘余腫瘤(Testicular adrenal rest tumour，TART)，又稱為腎上腺生殖綜合癥，自從1940年報(bào)道以來陸續(xù)增多，發(fā)病率差異大，介于0～94%之間[13]。正常兒童性腺內(nèi)腎上腺殘余組織約1歲左右自然退化，CAH患者在控制不佳時(shí)，ACTH和血管緊張素Ⅱ增高，可能會(huì)刺激這些殘余細(xì)胞增生，發(fā)生腎上腺殘余瘤。年齡越大，CAH控制越差，TART發(fā)病率越高[11]。本文中一半以上(3/5)的患者均是由17a-羥化酶缺乏所致CAH。分析垂體代償性分泌ACTH引起異位和在位腎上腺皮質(zhì)增生，阻礙了睪丸內(nèi)異位殘余腎上腺細(xì)胞的退化，故而在兒童期仍然發(fā)現(xiàn)有殘存的腎上腺組織。兩例患者手術(shù)時(shí)均為兒童，如果未能及早發(fā)現(xiàn)并控制CAH，待成人后很可能會(huì)進(jìn)展為TART。CAH合并TART治療的經(jīng)驗(yàn)表明，術(shù)中如發(fā)現(xiàn)異位的腎上腺組織應(yīng)予以切除(尤其是腫瘤形成)，對(duì)于術(shù)后治療CAH有顯著的改善作用。

同為性腺組織，然而卵巢腎上腺殘余腫瘤(ovarian adrenal rest tumor，OART)發(fā)病卻很罕見，至今國內(nèi)外均是散在的個(gè)案報(bào)道[14]。Boyer等[15]認(rèn)為Wnt4可能是TART及OART發(fā)病率差別的原因之一。女性性腺發(fā)育過程中需要Wnt4阻止合成類固醇細(xì)胞從中腎遷移至發(fā)育中的卵巢，抑制CYPl7A1(Cytochrome P450 17A1，細(xì)胞色素17A1)及HSB3B2酶(type 2 gene of 3β-hydroxysteroid dehydrogenases，3β羥類固醇脫氫酶2型)的活性，抑制異位類固醇合成。因而對(duì)腎上腺原基細(xì)胞發(fā)育為OART或遷移至卵巢性腺均有抑制作用，僅當(dāng)女性患者在ACTH的刺激下，且Wnt4的抑制作用不足才可發(fā)生OART，因而發(fā)病率低。此外，因?yàn)楹苌僭谀贻p的女性患者中切除不發(fā)育的性腺，因此發(fā)現(xiàn)OART的機(jī)會(huì)更低。

關(guān)于性發(fā)育異?；颊吆喜愇荒I上腺組織國內(nèi)尚缺少相關(guān)報(bào)道，我們對(duì)其發(fā)生的可能機(jī)制和治療的原則多借鑒于睪丸異位腎上腺組織的情況。文獻(xiàn)的回顧結(jié)合我們報(bào)道的5例患者，我們認(rèn)為對(duì)于性發(fā)育異常尤其合并有CAH的患者，臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生應(yīng)提高異位腎上腺組織的意識(shí)和加強(qiáng)對(duì)其診治，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)予以切除并嚴(yán)密隨診。隨著對(duì)該疾病的發(fā)現(xiàn)，也期待有更多的病例資料的報(bào)道，以總結(jié)經(jīng)驗(yàn)提高對(duì)該疾病診治的認(rèn)識(shí)。