袁晶晶 王思明

摘 要 本文收治亞臨床甲減患者1例，回顧其診治經(jīng)過(guò)，并結(jié)合2017年3月中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)頒布的《成人甲狀腺功能減退癥指南》，總結(jié)亞臨床甲減的診治策略。

關(guān)鍵詞 亞臨床甲減；治療策略；診治

亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH），簡(jiǎn)稱甲減，意是指血清促甲狀腺激素（TSH）水平超過(guò)正常參考值上限，而血清游離甲狀腺素（FT4）水平在正常參考值范圍內(nèi)的一種疾病。大部分患者沒(méi)有特殊癥狀，僅部分患者表現(xiàn)為輕度甲減的癥狀。

據(jù)美國(guó)科羅拉多州的一份社區(qū)調(diào)查顯示SCH的患病率為4%～l0%不等，在女性群體中尤其多見(jiàn)。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)研究顯示我國(guó)農(nóng)村社區(qū)SCH患病率男2. 8%，女3.2%。2010年，滕衛(wèi)平等在我國(guó)的10座城市中開展了關(guān)于甲狀腺疾病的流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示，相對(duì)于臨床甲減（0.9%）和甲亢（1.1%）較低的患病率，亞臨床甲狀腺病表現(xiàn)出了更高的患病率，其中SCH為5.6%，而亞臨床甲亢2.6%。此數(shù)據(jù)與4年前我國(guó)另一流調(diào)結(jié)果相比，SCH患病率有了明顯上升。此外的多個(gè)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果均提示，雖然各地區(qū)對(duì)于SCH的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)結(jié)果截然不同，但其發(fā)病率均展現(xiàn)出逐年攀升的趨勢(shì)。

病歷資料

患者，女，62歲。因乏力、反應(yīng)遲鈍、食欲減退0.5年就診。0.5年前曾因食欲明顯減退伴便秘首診于消化內(nèi)科，查甲狀腺功能：FT3 4.3 pmol/L（參考值范圍：2.8～7.1 pmoI/L），F(xiàn)T4 14.59 pmol/L（參考值范圍：12～ 22 pmol/L），TSH 8.32 mIU/IJ（參考值范圍：0.27～ 4.2 mIU/L）；促甲狀腺素受體抗體（A-TSHR）0.43 IU/L（參考值范圍：< 1.75 IU/L），抗甲狀腺球蛋白抗體（TC-Ab）23.15 IU/mL（參考值范圍：< 115 IU/mL），抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（A-TP0）13.47 IU/mL（參考值范圍：0～34 IU/mL）。行胃鏡檢查提示“慢性胃炎”，給予“枸櫞酸莫沙必利5 mg口服3片/d”后食欲較前好轉(zhuǎn)。但患者仍有乏力、反應(yīng)遲鈍、記憶力下降等癥狀，后于4個(gè)月前就診于神經(jīng)內(nèi)科，行TCD檢查提示“多發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄”，給予“尼莫地平片30 mg口服3片/日，阿司匹林100 mg口服l片/晚，阿托伐他汀鈣20 mg口服l片/晚”，患者服藥1個(gè)月后自覺(jué)癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，再次于神經(jīng)內(nèi)科復(fù)診，復(fù)查甲狀腺功能3項(xiàng)：FT3 3.8 pmol/L（參考值范圍：2.8～7.1 pmoI/L），F(xiàn)T4 13.43pmol/L（參考值范圍：12～ 22 pmol/L），TSH 8.93 mIU/L（參考值范圍：0.27～4.2 mIU/L）；考慮亞臨床甲減，為進(jìn)一步診治遂轉(zhuǎn)至內(nèi)分泌科。?？撇轶w示甲狀腺無(wú)明顯腫大，未觸及明顯結(jié)節(jié)及震顫，心率58次/分，心音低鈍，律齊。伸手平舉、閉目睫毛、伸舌細(xì)震顫均陰性。雙下肢輕度凹陷性水腫。甲狀腺彩超示甲狀腺右葉探及直徑約0.2 cm低回聲結(jié)節(jié)，邊界清。TI-RADS分級(jí)3類。

該患者的上述一系列癥狀是否為亞臨床甲減所致，是否需進(jìn)一步治療呢？

SCH的診斷

SCH通常缺乏明顯的臨床癥狀和體征，診斷主要依賴實(shí)驗(yàn)室檢查。新指南推薦，需2～3個(gè)月重復(fù)測(cè)定血清TSH和游離T4（FT4）或總T4（TT4）水平，TSH升高且Fr4、TT4正常，方可診斷。

SCH的分類

按病因分類：①自身免疫性甲狀腺疾?。谞钕僮陨砜贵w陽(yáng)性）；②甲狀腺腺瘤或腺癌手術(shù)治療后；③既往曾診斷甲亢，經(jīng)他巴唑或碘131治療后；④原因不明（甲狀腺自身抗體陰性，甲狀腺B超正常，既往無(wú)甲狀腺疾病史，可能與碘攝入量有關(guān)）。在鄭兵的研究中，所有SCH人群中，促甲狀腺激素檢測(cè)值水平低于10 mU/L的比例75.00/0，而甲狀腺自身抗體（TGAb、TPOAb、TRAb）的陽(yáng)性率50.0%～80.0%，研究結(jié)果表明大多數(shù)的SCH者為自身免疫性甲狀腺病導(dǎo)致的TSH略高于正常的狀態(tài)。而另有研究顯示，自身抗體陰性的SCH患者中，碘攝入量增加是患病原因之一。曾有文獻(xiàn)報(bào)告，在限制碘攝入量后，可以使非自身免疫原因?qū)е律叩腡SH恢復(fù)正常。

按TSH水平：①重度SCH（TSH≥10 mIU/L）；②輕度SCH（TSH< lOmIU/L）。

SCH的表現(xiàn)

部分患者無(wú)任何癥狀，完全依靠實(shí)驗(yàn)室診斷。

部分患者為輕度甲減表現(xiàn)：乏力、皮膚干燥、懶言、少動(dòng)、認(rèn)知功能下降、反應(yīng)遲鈍、便秘等。

SCH的危害

血脂代謝異常及動(dòng)脈粥樣硬化：SCH可導(dǎo)致脂代謝紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟功能異常，是缺血性心臟病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

孕產(chǎn)期不良事件：育齡婦女SCH可能導(dǎo)致排卵功能障礙和不育癥。懷孕期間發(fā)生SCH可損害胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，造成后代智力評(píng)分降低；還可能增加早產(chǎn)、流產(chǎn)及妊娠期高血糖等風(fēng)險(xiǎn)，極易發(fā)生妊娠不良結(jié)局。

發(fā)展成為臨床甲減：英國(guó)Whickham前瞻性研究證實(shí)，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的SCH及抗體陰性的亞臨床甲減，每年發(fā)展為臨床甲減的發(fā)生率分別為5%和3%。

可能引起兒童及成人智力損害。SCH的治療目標(biāo)

新指南明確指出：重度SCH（TSH≥10 mIU/L）患者，給予L-T4替代治療；輕度SCH（TSH< 10 mIU/L）患者，如果伴甲減癥狀、TPOAb陽(yáng)性、血脂異?；騽?dòng)脈粥樣硬化性疾病，應(yīng)予L-T4治療。替代治療需根據(jù)患者的病情、年齡、體重及心臟功能狀態(tài)，制定個(gè)體化的治療方案。

一般成人SCH患者：年輕患者治療目標(biāo)與臨床甲減一致。達(dá)標(biāo)時(shí)間：無(wú)心臟病史患者可盡快達(dá)到替代劑量。

育齡期婦女：患有SCH的婦女計(jì)劃妊娠，TSH應(yīng)在正常范圍、最好TSH<2.5 mIU/L再妊娠。我國(guó)新指南指出，妊娠期亞臨床甲減（僅TSH>妊娠特異性參考值上限）婦女，不管TPOAb是否陽(yáng)性，應(yīng)開始使用L-T4治療。而2017年ATA指南指出，妊娠期SCH的治療策略，應(yīng)根據(jù)TSH水平和TPOAb結(jié)果進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)：①TSH> 10 mIU/L，無(wú)論TPOAb抗體是不是陽(yáng)性，都要進(jìn)行治療。②10 mIU/L> TSH>妊娠特異性參考值上限，參考TPOAb結(jié)果進(jìn)行判斷：如果是陽(yáng)性，必須治療；如果是陰性，可以考慮治療。③妊娠特異性參考范圍上限> TSH> 2.5 mIU/L，要根據(jù)TPOAb的水平：TPOAb若為陽(yáng)性，考慮治療；TPOAb陰性，不治療。④妊娠期特異TSH參考范圍需要按照如下標(biāo)準(zhǔn)制定：如果可能，盡量制定本地區(qū)人群和妊娠期特異的TSH參考范圍；如果上述要求不可行，可以使用和本地區(qū)人群相似且采用相同的TSH測(cè)定法的參考值；如果上述條件都不能滿足，建議TSH上限<4 mIU/L。縱觀各國(guó)指南，均推薦妊娠期TSH>妊娠特異性參考值上限f如果尚未建立，可采用TSH<4mIU/L）的婦女，可給予治療。妊娠期亞臨床甲減的TSH控制目標(biāo)：T1期0.1～2.5 mIU/L.T2期0.2～3.0 mIU/L，T3期0.3～3.0 mIU/L。達(dá)標(biāo)時(shí)間：為避免妊娠不良結(jié)局，應(yīng)使TSH盡早達(dá)標(biāo)。

老年人：目前對(duì)> 70歲的老年人SCH的治療仍存在爭(zhēng)議，對(duì)老年重度SCH患者給予治療，可緩解癥狀、改善動(dòng)脈硬化、減少心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，治療有明顯的獲益；而老年輕度SCH患者，治療需謹(jǐn)慎?？刂颇繕?biāo)：新指南中并未提及該類SCH人群的控制目標(biāo)，但2014版ATA《成人甲狀腺功能減退治療指南》中指出將70～80歲的老年患者血清TSH目標(biāo)值放寬到4～6 mIU/L，死亡率可能較低。達(dá)標(biāo)時(shí)間：年齡> 50歲的患者，尤其是缺血性心臟病患者，起始劑量宜?。↙ - T4≤25μg/d），每4～6周根據(jù)TSH的降幅和臨床癥狀表現(xiàn)，緩慢地增加劑量，防止誘發(fā)和加重心臟病。

SCH的治療藥物選擇及注意事項(xiàng)

L-T4是治療SCH的首選替代藥物。服藥時(shí)間首選早餐前60 min，其次是睡前。因?yàn)橛行┧幬飼?huì)影響T4的吸收，應(yīng)避免與硫糖鋁、含鋁抗酸劑等藥物合用。

SCH的療效監(jiān)測(cè)

新指南推薦：治療初期，應(yīng)每間隔4～6周測(cè)定血清TSH及FT4；達(dá)標(biāo)后，至少需要每6 ～12個(gè)月監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。其中TSH是調(diào)整L-T4的主要依據(jù)。

妊娠期則在妊娠前半期每4周監(jiān)測(cè)1次，TSH平穩(wěn)可以延長(zhǎng)至每6周1次。產(chǎn)后即可停用L-T4，但要在產(chǎn)后6周復(fù)查甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體。

下面回顧一下上述患者，該患者雖為輕度SCH（TSH< 10 mIU/L）、TPOAb陰性，但有乏力、反應(yīng)遲鈍、記憶力下降、食欲減退等甲減癥狀，應(yīng)給予治療。考慮患者老年女性，遂給予左甲狀腺素鈉片25μg/d，4周后復(fù)查甲功：FT34.6 pmol/L（參考值范圍2.8—7.1 pmol/L），F(xiàn)T4 15.75 pmol/L（參考值范圍12～ 22pmol/L），TSH 5.16 mIU/L（參考值范圍0.27～ 4.2 mIU/L）；繼續(xù)給予原劑量口服，4周后再次復(fù)查甲功：FT3 5.2 pmol/L（參考值范圍2.8—7.1 pmoVL），F(xiàn)T4 17.32pmol/L（參考值范圍12～ 22 pmol/L），TSH 3.86 mIU/L（參考值范圍0.27～4.2mIU/L），甲功3項(xiàng)均在正常范圍內(nèi)，患者自覺(jué)癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，1個(gè)月后再次復(fù)查甲功3項(xiàng)仍正常，維持左甲狀腺素鈉片25μg/d，囑其每6個(gè)月復(fù)查甲狀腺功能，調(diào)整用藥。

總結(jié)與思考

SCH的患者臨床癥狀往往不典型，特別是乏力、皮膚干燥、懶言少動(dòng)、認(rèn)知功能下降、反應(yīng)遲鈍、便秘等非特異性表現(xiàn)，在甲功正常的老年人及妊娠期婦女中亦可能出現(xiàn)，容易被忽略。由于其發(fā)病率逐年攀升，提高對(duì)SCH的認(rèn)識(shí)，早期診斷、早期干預(yù)是十分必要的。臨床上，應(yīng)重視在高危人群中篩查SCH，進(jìn)行積極、有效的干預(yù)，對(duì)改善后代的智力發(fā)育、減少妊娠不良結(jié)局、消除心血管系統(tǒng)不良影響均有積極意義。