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(四川大學(xué)華西醫(yī)院門診部,四川 成都 610041)

中風(fēng)，又叫腦卒中，屬于一種腦血液循環(huán)障礙疾病，我國中風(fēng)的發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重威脅患者生命安全。其中，急性缺血性中風(fēng)最常見，其發(fā)生主要是基于腦血管出現(xiàn)了栓塞或動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦組織血液供應(yīng)障礙[1]。目前治療中風(fēng)的藥物中他汀類藥物的臨床應(yīng)用比較被認(rèn)可，但其有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，而且有部分患者應(yīng)用他汀類藥物的降脂效果并不理想。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)，一種最先被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞分化和凋亡相關(guān)的絲氨酸蛋白酶，其過度表達(dá)可加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展過程，是血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化的治療靶點(diǎn)[2]。近來有研究表明，一些降脂藥包括他汀類可以上調(diào)PCSK9的水平，從而削弱了藥物的療效[3]。另外，僅依靠神經(jīng)功能缺損癥狀難以準(zhǔn)確評(píng)估患者的臨床轉(zhuǎn)歸，探索生物學(xué)標(biāo)記物指導(dǎo)治療及預(yù)測(cè)卒中轉(zhuǎn)歸具有重要價(jià)值。本次對(duì)照研究旨在觀察血塞通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀應(yīng)用于急性缺血性中風(fēng)患者的療效以及對(duì)PCSK9水平的影響，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料以本院2014年4月～2015年10月期間治療的80例中風(fēng)患者為研究對(duì)象，分為觀察組(血塞通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀聯(lián)合治療方案)和對(duì)照組，每組40例。其中男性22例，女性18例，患者年齡45～73歲，平均年齡60.67±6.79歲，對(duì)照組男性20例，女性20例，患者年齡46～75歲，平均年齡61.37±7.18歲。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》2014的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為急性缺血性腦卒中；中醫(yī)診斷符合1995年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組發(fā)布的《中風(fēng)病中醫(yī)診斷療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[4](試行)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)②發(fā)病24 h內(nèi)就診，并接受溶栓治療者；③年齡18～75歲；④無意識(shí)障礙，能積極配合治療和觀察者；⑤已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)①出血性腦梗死，或大面積腦梗死深昏迷者；②有血液病或有出血傾向者；③伴有嚴(yán)重的心、肝、腎等器官功能不全；④有藥物禁忌癥；⑤近期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；⑥孕婦或哺乳期婦女。觀察組和對(duì)照組患者的性別、年齡、就診時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度等一般資料無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2方法對(duì)照組給予早期溶栓、抗血小板聚集及其他對(duì)癥支持治療，20%甘露醇靜脈滴注3～5天，胞二磷膽堿靜脈滴注2周，維腦路通靜脈滴注2周，采用阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥限公司)治療，20 mg/次，每晚1次口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予血塞通軟膠囊(每粒含三七總皂苷60 mg，昆明圣火制藥集團(tuán)股份有限公司提供)2?？诜?，2次/天，兩組均治療8周。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)定

1.3.1中醫(yī)征候積分治療前和治療8周后進(jìn)行門診或電話隨訪，比較兩組中醫(yī)證候積分的改善情況。正常為0分，輕度為2分，中度4分，重度6分[6]。

1.3.2血脂情況觀察兩組患者治療前后血脂情況，主要包括三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)

1.3.3神經(jīng)功能損傷程度參照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表神經(jīng)功能缺損程度(national institutes of health stroke scale，NHISS)評(píng)分[5]對(duì)急性缺血性卒中患者進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0～2分，總分0～42分。

1.3.4測(cè)定血清前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9水平用緩沖液稀釋anti-PC-SK9-B9抗體，4℃放置一夜。然后洗板，加入封閉液，反應(yīng)1小時(shí)。用分析液處理樣本，洗板，加入酶標(biāo)板。室溫孵育1.5小時(shí)后，棄液洗板后，加入分析液稀釋HRP標(biāo)記的抗體，室溫下反應(yīng)1小時(shí)。之后加入TMB底物溶液，在標(biāo)準(zhǔn)品呈現(xiàn)荼毒藍(lán)色時(shí)加入終止液，藍(lán)色轉(zhuǎn)為黃色。立即檢測(cè)各孔的光密度值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出樣本的PCSK9值。

1.3.5兩組臨床療效評(píng)價(jià)[7]主要癥狀明顯改善，療效指數(shù)≥70%為顯效，主要癥狀部分改善，療效指數(shù)大于等于30%但小于70%為有效，療效指數(shù)小于30%，主要癥狀無改善或加重則為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS18.0處理。血脂水平、中醫(yī)征候積分、NIHSS、PCSK9水平均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1兩組患者臨床療效比較治療組總有效率為90%。對(duì)照組總有效率為70%。治療組臨床療效總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者臨床療效的比較　(例，%)

與對(duì)照組比較，aP<0.05(t=5.000，P=0.025)

2.2兩組患者治療前后血脂水平比較兩組基線TC、TG、LDL-C、HDL-C均無顯著差異，治療8周后，與治療前比較兩組血清TC、TG、LDL-C水平均顯著降低(P<0.05)，HDL-C顯著升高(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者各項(xiàng)評(píng)分的比較兩組治療前中醫(yī)征候積分、NIHSS以及PCSK9水平均無顯著差異，治療8周后的中醫(yī)征候積分、NIHSS與治療前比較，均有明顯的改變(P<0.01)，兩組比較，觀察組變化明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療后8周PCSK9水平與治療前比較都有升高。觀察組PCSK9水平的升高比對(duì)照組有所下降(P<0.05)，見表3。

表2　兩組患者治療前后血脂水平比較

與對(duì)照組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05

表3　兩組患者中醫(yī)征候積分、NIHSS、PCSK9水平的比較

與對(duì)照組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)比較在試驗(yàn)過程中兩組均未出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

3　討　　論

目前，我國中風(fēng)年發(fā)病率達(dá)219/10萬，并以每年8.7%的速度上升。急性缺血性中風(fēng)是中風(fēng)最常見的類型，約占全部中風(fēng)的60%～80%。缺血性中風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素有肥胖、糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化等。目前普遍認(rèn)為缺血性腦卒中基本病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，而血脂代謝紊亂是誘發(fā)和促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[8-9]。PCSK9是kexin樣前蛋白枯草轉(zhuǎn)化酶家系的第9個(gè)成員，主要由肝臟分泌，通過結(jié)合低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)的表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域，使LDLR的釋放與返回受到抑制，從而影響LDL-C的攝取，導(dǎo)致LDL-C水平增加[10]，被認(rèn)為是治療高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)[11]。

中醫(yī)理論認(rèn)為中風(fēng)發(fā)病因主要為氣血虧損、血脈瘀滯、竅閉神匿，在治療中宜采用醒腦開竅、活血化瘀之藥物。血塞通軟膠囊是由五加科植物人參三七的干燥根中提取而來，主要含有三七總皂甙(panax notoginseng saponins，PNS)及黃酮類等成分，性溫，無毒，功效活血止血、化瘀通絡(luò)?，F(xiàn)代醫(yī)藥研究證明三七總皂甙具有擴(kuò)張血管，改善腦循環(huán)，消除腦水腫等作用，同時(shí)其還具有抑制血小板聚集、降低血粘度、調(diào)整血脂水平、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)等作用，尤對(duì)缺血性中風(fēng)引起的缺血性腦損傷具有積極地修復(fù)治療作用[12]。本次研究對(duì)比分析了同時(shí)給予血塞通軟膠囊和阿托伐他丁的患者和單獨(dú)給予阿托伐他丁的患者之間的臨床療效及其對(duì)相關(guān)指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示，治療組臨床療效總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組。兩組患者治療8周后的中醫(yī)征候積分、NIHSS與治療前比較，均有明顯的改變，兩組比較，觀察組變化明顯優(yōu)于對(duì)照組。兩組患者治療后8周PCSK9水平與治療前比較都有升高。與其他研究所顯示的他汀類藥物可升高PCSK9的水平一致[13]。同時(shí)我們觀察到在觀察組PCSK9水平的升高比對(duì)照組有所下降。以上結(jié)果顯示血塞通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀應(yīng)用于急性缺血性中風(fēng)患者療效顯著。他汀類藥物在降低缺血性腦卒中患者血脂的同時(shí)也升高了PCSK9血清水平。分析認(rèn)為，觀察組患者采用血塞通軟膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療后可有效控制血清中PCSK9水平，增加循環(huán)系統(tǒng)中LDL-C水平，有效調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)，功能型PCSK9基因型可促進(jìn)體內(nèi)LDLR降解，增加循環(huán)中LDL-C提高心血管患病分析，而采用該方案治療后可有效抑制PCSK水平，改善患者病情。總之，血塞通軟膠囊聯(lián)合應(yīng)用后，PCSK9血清水平升高的幅度有所下降，提示血塞通軟膠囊與一線調(diào)脂藥物他汀的聯(lián)合使用具有疊加效應(yīng)。