高銀紅，秦山林，孫佳烽，郭藝偉，張　強*

(1.蘇州科技大學(xué) 天平學(xué)院，江蘇 蘇州　215009；2.蘇州科技大學(xué) 化學(xué)生物與材料工程學(xué)院，江蘇 蘇州　215009)

高血壓是當(dāng)今世界最常見的心血管疾病之一，以氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦等為代表的沙坦類血管緊張素(AT)受體拮抗劑的臨床應(yīng)用開辟了高血壓治療的一個新途徑。它們對AT1受體具有高選擇性，完全阻斷AngⅡ效應(yīng)降低血壓，同時具有口服有效、作用時間長且無血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)副作用等優(yōu)點被廣泛看好，上市短短數(shù)年即成為抗高血壓藥物的主打產(chǎn)品[1]。沙坦聯(lián)苯，即2-氰基-4’-甲基聯(lián)苯，是一種沙坦類藥物合成的關(guān)鍵中間體[2-3]。隨著沙坦類藥物市場需求的不斷擴大，沙坦聯(lián)苯的合成研究具有巨大的市場前景。

目前沙坦聯(lián)苯的主要合成方法有：鄰茴香酸法、過渡金屬催化合成法(含Suzuki偶聯(lián)法)、格氏試劑法等[4-8]。鄰茴香酸法路線長、收率低、不宜工業(yè)生產(chǎn)，而格氏試劑法需要無水無氧操作條件，存在設(shè)備要求高、產(chǎn)率較低等問題，逐步被過渡金屬催化合成法所取代。其中，鈀催化的Suzuki偶聯(lián)法合成沙坦聯(lián)苯的研究備受關(guān)注[9-10]。然而，Suzuki偶聯(lián)法普遍采用價格昂貴且高毒性的膦配體，對空氣和濕氣敏感，反應(yīng)須在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行，此外多數(shù)鈀催化劑難以回收重復(fù)使用，使得合成成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，發(fā)展可回收鈀催化劑實現(xiàn)沙坦聯(lián)苯的高效合成值得深入研究。

近年來，鈀碳[11]、硅膠負(fù)載鈀催化劑[12]、氧化石墨烯負(fù)載納米鈀[13]、聚苯乙烯負(fù)載鈀膦絡(luò)合物[14]、含氮高分子負(fù)載納米鈀[15-16]催化合成沙坦聯(lián)苯的研究逐漸被報道，同時以磁性納米粒子為載體的新型負(fù)載鈀催化劑的研究也越來越多[17-21]，因此本論文擬采用自主研制的磁性納米鈀催化劑，以廉價的鄰氯苯腈為原料，與對甲基苯硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，高效合成沙坦聯(lián)苯(反應(yīng)式1)。催化劑經(jīng)簡單磁分離即可與產(chǎn)品高效分離實現(xiàn)快速回收，且可重復(fù)使用多次，有效降低貴金屬催化劑成本，實現(xiàn)沙坦聯(lián)苯的環(huán)境友好合成。

反應(yīng)式1磁性納米鈀催化沙坦聯(lián)苯的合成

1　實驗部分

1.1　儀器與試劑

NICOLET紅外光譜儀(美國)，KBr壓片；Bruker RX400型核磁共振儀(瑞士)；Agilent 7890/5975型氣質(zhì)聯(lián)用儀(美國)，HP-5型毛細(xì)管色譜柱(30 m×0.25 mm×0.25 μm)，F(xiàn)ID 檢測器，EI電子轟擊源；WRS-1B 型數(shù)顯熔點儀(中國)。磁性納米鈀催化劑(MNP-Pd)的制備按前期研究報道進(jìn)行[19]。鄰氯苯腈、對甲基苯硼酸等其他試劑均為國產(chǎn)分析純試劑，未經(jīng)提純、直接使用。

1.2　沙坦聯(lián)苯的合成

在反應(yīng)瓶中加入鄰氯苯腈(2 mmol)，對甲基苯硼酸(2.2 mmol)，碳酸鉀(4 mmol)，適量催化劑及20 mL反應(yīng)溶劑，升溫至預(yù)設(shè)溫度反應(yīng)。反應(yīng)過程由TLC檢測。反應(yīng)結(jié)束后, 加入20 mL水和20 mL乙酸乙酯，鈀催化劑用磁鐵分離回收，經(jīng)水洗、醇洗和乙酸乙酯洗滌后干燥，用于下次反應(yīng)。有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液濃縮得粗產(chǎn)物。產(chǎn)物成分及產(chǎn)率經(jīng)氣質(zhì)聯(lián)用儀分析。粗產(chǎn)物通過石油醚重結(jié)晶可得白色晶體。產(chǎn)物經(jīng)熔點、紅外、核磁及質(zhì)譜表征確認(rèn)。

1.3　產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

沙坦聯(lián)苯：白色晶體，熔點50～52℃(文獻(xiàn)值49～51℃[10])；FTIR：3054(苯環(huán)C-H)、2926、2854(甲基C-H)、2224(腈)、1456(苯環(huán))、824(對位取代)、766(鄰位取代)cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 7.74 (dd,J=7.8,0.8 Hz,1H,ArH),7.62(td,J=7.8,1.3 Hz,1H,ArH),7.49(m,1H,ArH),7.46(d,J=8.1 Hz,2H,ArH),7.41(td,J=7.7,1.1 Hz,1H,ArH),7.29(d,J=7.8 Hz,2H,ArH),2.41(s,3H,CH3)；EI-MS：193.2(M+)，與理論分子量一致(圖1)。

圖1　沙坦聯(lián)苯質(zhì)譜

2　結(jié)果與討論

主要考察了溶劑、溫度、催化劑用量及反應(yīng)時間對沙坦聯(lián)苯合成的影響，并且研究了催化劑的重復(fù)使用性能。

2.1　溶劑對反應(yīng)的影響

當(dāng)反應(yīng)溫度為100 ℃，反應(yīng)時間為12 h時，催化劑用量為1.0 mol%，考察了Suzuki偶聯(lián)中幾種常用的溶劑對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。

表1　溶劑的影響

由表1可以看出，前期研究Suzuki偶聯(lián)[19]中表現(xiàn)最佳的乙醇-水體系及文獻(xiàn)報道的聚乙二醇-水體系[10]在催化沙坦聯(lián)苯的合成中表現(xiàn)并不理想，產(chǎn)率分別為35%和28%，且選擇性低，產(chǎn)生較多的鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸自偶聯(lián)的副產(chǎn)物。而極性較強的非質(zhì)子溶劑DMF比甲苯更適合于磁性納米鈀催化沙坦聯(lián)苯的合成反應(yīng)，且選擇性較高。

2.2　溫度對反應(yīng)的影響

以DMF為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)時間12 h，催化劑用量為1.0 mol%，考察了反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。

表2　溫度的影響

由表2可以看出，反應(yīng)溫度對磁性納米鈀催化沙坦聯(lián)苯的合成反應(yīng)影響較大。隨著反應(yīng)溫度升高，產(chǎn)率上升明顯。當(dāng)反應(yīng)溫度為110 ℃時，可獲得最高產(chǎn)率。反應(yīng)溫度繼續(xù)上升，雖然原料轉(zhuǎn)化率升高，但產(chǎn)率反而下降，說明過高的反應(yīng)溫度易引起自偶聯(lián)副反應(yīng)。

2.3　催化劑用量對反應(yīng)的影響

以DMF為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)時間12 h，反應(yīng)溫度為110 ℃，考察了催化劑用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。

表3　催化劑用量的影響

由表3可以看出，鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸偶聯(lián)制備沙坦聯(lián)苯必須要催化劑的介入，較為合適的磁性鈀催化劑用量為1.0 mol%。繼續(xù)增加催化劑用量，產(chǎn)率提高有限，且選擇性有所降低。此外，在反應(yīng)體系中添加了少量的相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率有一定的提升，說明提高碳酸鉀在有機體系中的溶解度可以促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行。

2.4　反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響

以DMF為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度為110 ℃，催化劑用量為1.0 mol%，添加10 mol% TBAB，進(jìn)一步考察了反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響，結(jié)果見圖2。隨著反應(yīng)時間的延長，產(chǎn)率逐漸提高，當(dāng)反應(yīng)12 h時，產(chǎn)率達(dá)到90%以上，繼續(xù)延長反應(yīng)時間，產(chǎn)率基本保持穩(wěn)定，故反應(yīng)時間為12 h較合適。

圖2　反應(yīng)時間的影響

2.5　催化劑的重復(fù)使用性能

鈀催化劑的回收和重復(fù)使用性能是有效降低鈀催化成本、實現(xiàn)沙坦聯(lián)苯的環(huán)境友好合成的重要前提。反應(yīng)結(jié)束后，在外磁場作用下將催化劑從反應(yīng)體系中磁分離出來，經(jīng)水和有機溶劑洗滌后干燥，用于下一輪反應(yīng)，反應(yīng)時間均為12h，結(jié)果如圖3所示。催化劑循環(huán)使用4次，沙坦聯(lián)苯的收率依舊可達(dá)80%，表明該磁性納米鈀催化劑具有較好的重復(fù)使用性能。

圖3　催化劑的回收實驗

3　結(jié)論

沙坦聯(lián)苯是目前臨床一線抗高血壓藥物的重要中間體，其合成研究具有重要意義。本文采用磁性納米鈀催化廉價的鄰氯苯腈與對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，高效合成沙坦聯(lián)苯，產(chǎn)率可達(dá)92%。反應(yīng)結(jié)束后，催化劑經(jīng)簡單磁分離即可高效回收，并且催化劑可重復(fù)使用4次，而活性無明顯下降，有效降低了鈀催化劑的使用成本，為實現(xiàn)沙坦聯(lián)苯的環(huán)境友好合成提供了一條新途徑。