（南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330000）

抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）抗體腦炎，屬于自身免疫性邊緣性腦炎的一種，臨床較少見[1-4]。國內(nèi)對(duì)抗AMPAR陽性的自身免疫性腦炎合并心律失常的患者未見報(bào)道，現(xiàn)將南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的1例患者報(bào)道如下。

1　臨床資料

女性患者，38歲，因精神異常3 d于2017年1月3日收入本院。患者入院3 d前無明顯誘因出現(xiàn)精神異常，表現(xiàn)為胡言亂語、答非所問及反應(yīng)遲鈍。無發(fā)熱、頭痛，無惡及心嘔吐，無肢體抽搐，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉等不適，既往體健。入院查體：體溫38.2℃，神志模糊，雙瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，對(duì)光反射遲鈍，四肢腱反射活躍，左側(cè)Gordon征陽性，右側(cè)病理征陰性，腦膜刺激征陰性，余查體陰性。輔助檢查：甲狀腺球蛋白抗體＞500μ/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體＞1 300μ/ml；甲狀腺功能檢測：超敏促甲狀腺素0.323 mIU/L（正常值0.550～4.780 mIU/L），T3、T4正常；ANA譜：抗核抗體陽性S型1∶640；ANA譜3：抗nRNP/Sm抗體陽性（+），抗SS-A抗體陽性（++）；紅細(xì)胞沉降率：64 mm/h；尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、肌酶譜、凝血四項(xiàng)、腫瘤四項(xiàng)、CA125、葉酸、VB12、餐后2 h血清葡萄糖、糖化血紅蛋白、抗鏈球菌溶血素O、類風(fēng)濕因子及CRP未見異常。心電圖：①竇性心動(dòng)過緩（P：57次/min）；②完全性右束支阻滯；③胸導(dǎo)聯(lián)QRS波低電壓（見圖1A）。顱腦MRI平掃示：雙側(cè)大腦半球皮層多發(fā)異常信號(hào)（見圖2A），顱腦MRI直接增強(qiáng)掃描：雙側(cè)大腦皮層和左側(cè)海馬軟腦膜異常強(qiáng)化（見圖2B）。腦電圖示:雙側(cè)大腦半球見大量中高波幅4～7次/sθ活動(dòng)及2、3次/sδ波。（見圖3A）。胸部、全腹部CT和乳腺、泌尿系及婦科彩超未見異常。腦脊液檢測：壓力260 mmH2O，潘氏實(shí)驗(yàn)陽性（+）；腦脊液蛋白823.37 mg/L（正常值150～450 mg/L）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)45×109/L，淋巴細(xì)胞95%。腦脊液自免腦相關(guān)抗體：谷氨酸受體（AMPA2型）抗體免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG）1∶10；血清自免腦相關(guān)抗體：谷氨酸受體（AMPA2型）抗體IgG 1∶32。腦脊液一般細(xì)菌涂片、細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定未見異常。全程心電監(jiān)護(hù)示心率在40～55次/min。初步診斷：自身免疫性腦炎，給予靜脈注射人免疫丙種球蛋白、降顱壓及大劑量甲強(qiáng)龍降階梯式治療。在治療過程中（2017年1月13日17時(shí)59分）心電圖示：①竇性心動(dòng)過緩伴不齊（P：36次/min）；②提示竇性停搏（P-P間期＞1.6 s）；③完全性右束支阻滯（見圖1B），立即給予阿托品0.5 mg靜推，心率上升，并維持在45次/min左右。余治療同前，后患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，2017年1月16日可自動(dòng)睜眼，意識(shí)覺醒度正常但無意識(shí)內(nèi)容，2017年1月17日維持在心率至60～70次/min。2017年1月24日復(fù)查腦電圖示：雙側(cè)大腦半球較多中高波幅慢波（較上次好轉(zhuǎn)）（見圖3B）。激素、丙球等治療1個(gè)月余后，患者生命體征平穩(wěn)，煩躁不安伴咀嚼樣動(dòng)作，余查體不配合。于2017年2月17日出院。隨訪1星期后患者死亡。

圖1　心電圖

圖2　顱腦MRI平掃+加強(qiáng)

圖3　腦電圖

2　討論

因抗AMPAR抗體腦炎的患者報(bào)道較少，具體的發(fā)病率尚不清楚。據(jù)統(tǒng)計(jì)該病好發(fā)于中年女性，發(fā)病的中位年齡為60歲（38～87歲），典型臨床表現(xiàn)包括意識(shí)障礙、精神異常及癲癇發(fā)作等，約70%的患者具有惡性腫瘤（胸腺瘤、肺癌或乳腺癌），并且約50%的患者合并有其他的自身免疫疾病，包括橋本甲狀腺炎、雷諾病等，也可表現(xiàn)為抗血液過氧化物酶，谷氨酸脫羧酶、抗核抗體等自身免疫抗體陽性[5]。目前抗AMPAR抗體腦炎的病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚。AMPAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，但主要位于在海馬[6-7]?？笰MPAR抗體作用于谷氨酸受體1和谷氨酸受體2亞基的抗原決定簇，過度激活的興奮性谷氨酸導(dǎo)致大量神經(jīng)元死亡和腦損傷[1，8]。該患者急性起病，以精神癥狀為主要表現(xiàn)，顱腦MRI增強(qiáng)掃描雙側(cè)大腦皮層和左側(cè)海馬軟腦膜異常強(qiáng)化，腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，腦電圖提示雙側(cè)半球大量彌漫性中高波幅慢波，腦脊液及血液抗體檢測均提示抗谷氨酸受體2（AMPA2型）抗體IgG陽性，根據(jù)2016年新英格蘭雜志發(fā)表的自身免疫性腦炎在臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及同年J Epilepsy Res雜志發(fā)表的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。該患者符合自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

該患者心電圖及心電監(jiān)護(hù)均提示心率失常（持續(xù)性竇性心動(dòng)過緩，且在治療過程中曾出現(xiàn)一過性心率36次/min），既往無心臟病史。2015年HOFTBERGER所做的回顧性分析中有1例患者合并有心動(dòng)過速，HOFTBERGER將其歸因于自主神經(jīng)功能障礙，但具體的機(jī)制并未解釋[2]。下丘腦、腦干及邊緣系統(tǒng)中存在支配心臟活動(dòng)的高級(jí)植物神經(jīng)活動(dòng)中樞，對(duì)調(diào)節(jié)心臟活動(dòng)具有重要的意義[11]。關(guān)于抗AMPAR抗體腦炎合并心率失常的機(jī)制尚不清楚，推測可能與以下因素有關(guān)：抗AMPAR抗體可以結(jié)合幾個(gè)腦區(qū)域中的神經(jīng)元，激活谷氨酸受體，減少谷氨酸受體的表達(dá)，損害谷氨酸誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)和功能，激活血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞[12]。據(jù)此推測血腦屏障受損致腦內(nèi)局限性或彌漫性腦水腫、顱內(nèi)壓增高。而腦水腫和增高的顱內(nèi)壓直接或間接影響下丘腦、腦干及邊緣系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟活動(dòng)的高級(jí)植物神經(jīng)調(diào)節(jié)功能障礙，自主神經(jīng)功能紊亂，使交感、副交感神經(jīng)功能失調(diào)，神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)紊亂，影響心臟收縮和傳導(dǎo)功能。副交感神經(jīng)興奮時(shí)，可以使兒茶酚胺、去甲腎上腺素分泌減少，而通過神經(jīng)-體液機(jī)制使心肌復(fù)極時(shí)間延長，心電圖P-P間期延長。當(dāng)然更為具體的原因需要更進(jìn)一步的研究。

該患者甲狀腺球蛋白抗體＞5 00U/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體＞1 300 U/ml；甲狀腺功能檢測：超敏促甲狀腺素0.323 mIU/l（正常值0.550～4.780 mIU/L），T3、T4正常；ANA譜：抗核抗體 陽性S型1∶640；ANA譜3：抗nRNP/Sm抗體陽性（+），抗SS-A抗體 陽性（++）。因患者家屬拒絕做進(jìn)一步的檢查，所以患者是否合并有其他自身免疫性疾病尚不清楚。目前對(duì)于抗AMPAR腦炎合并這些抗體的出現(xiàn)的機(jī)制并不明確，推測：由于免疫泛化的原因，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與甲狀腺組織和結(jié)締組織有著共同的抗原而發(fā)生免疫交叉反應(yīng)。LINNOILA等[5]認(rèn)為將其看作自身免疫過程的標(biāo)志物加以解釋更為貼切。這提示日后對(duì)于抗AMPAR腦炎有必要檢測外周免疫相關(guān)抗體。

抗AMPAR腦炎少見，而且合并心律失常的患者國內(nèi)未曾報(bào)道，本報(bào)道提醒各位同仁認(rèn)識(shí)抗AMPAR腦炎，做到早期診斷，早期治療，對(duì)于合并有心率失常的病人及早重癥監(jiān)護(hù)和通氣支持，必要時(shí)安裝臨時(shí)起搏器防止心臟驟停。