王志青 侯艷飛 谷藝修 陳 靜 陳新奇 馮 潔 吳保平

Peutz-Jeghers綜合征（Peutz-Jeghers syndrome,PJS,MIM#175200），又稱黑斑息肉綜合征，是一種由 STK11 基 因 （serine threonine kinase 11,MIM#602216）突變引起的以皮膚黏膜黑斑、胃腸道多發(fā)錯構(gòu)瘤性息肉為特征的罕見常染色體顯性遺傳病[1]。胃腸道多發(fā)息肉在PJS患者兒童或青少年時期常引起腹痛、貧血、消化道出血、腸套疊、腸梗阻等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者至少經(jīng)歷一次外科剖腹手術(shù)。隨著年齡增長，PJS患者不僅胃腸道息肉有惡變潛能，還可伴發(fā)肝臟、胰腺、肺、乳腺、卵巢等胃腸道外其他器官的惡性腫瘤[2-4]。目前研究表明，PJS患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險是普通人群的9～18倍[5]，年齡越大患癌風(fēng)險越高，40歲時胃腸道惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險為20%，70歲時增加至 70%[6]。

PJS胃腸道息肉引起并發(fā)癥出現(xiàn)時間早、腸套疊/腸梗阻發(fā)生率高、惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險高、腫瘤發(fā)病譜廣以及頻繁的內(nèi)鏡監(jiān)測與影像學(xué)檢查，給患者和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)壓力和心理負(fù)擔(dān)。國外僅有的兩篇小樣本量的報道提示PJS患者可能存在輕度抑郁，且生活質(zhì)量較正常人群稍差[7-8]。迄今尚無中國PJS患者精神心理癥狀的研究報道。因此，本研究將首次在我國PJS患者中對精神癥狀、生活滿意度以及癌癥擔(dān)憂進(jìn)行評估并探究其相關(guān)性。

研究對象與方法

一、研究對象

2017年4月1日至2017年5月15日，利用問卷星軟件制作問卷調(diào)查表，通過微信群發(fā)放調(diào)查問卷，填寫調(diào)查表約需20 min。質(zhì)量控制：通過問卷星軟件功能設(shè)置禁止同一IP地址多次參加問卷調(diào)查和一個人只能進(jìn)行一次問卷調(diào)查。共回收有效調(diào)查問卷127份?；颊呔螾JS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，即符合以下4條中的任何l條：①2個或多個息肉，經(jīng)組織學(xué)診斷符合PJS特點(diǎn)，即起源于黏膜肌層的平滑肌像樹枝樣延伸至息肉的黏膜下層，稱之為PJ息肉；②具有PJS家族史且伴有任何數(shù)量的PJ息肉；③具有PJS家族史且有典型的皮膚黏膜色素沉著；④典型的皮膚黏膜色素沉著且伴有任何數(shù)量的PJ息肉。排除標(biāo)準(zhǔn)：PJS患者年齡≤10歲；不能閱讀和書寫者。

本次研究遵循知情同意的原則，并取得南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

二、研究方法

1.人口學(xué)資料和臨床資料

檢索PubMed并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，編制了中國PJS患者人口學(xué)資料和臨床資料調(diào)查表。人口學(xué)資料包括年齡、性別、受教育程度、經(jīng)濟(jì)狀況。臨床資料包括確診PJS的年齡、黑斑（皮膚或口唇）出現(xiàn)的年齡、癥狀（腹痛、便血、貧血、直腸脫垂）出現(xiàn)的年齡、是否有過腸梗阻或腸套疊、第一次出現(xiàn)腸梗阻或腸套疊的年齡、因?yàn)镻JS做過幾次外科手術(shù)、第一次外科手術(shù)的年齡、因?yàn)镻JS做過幾次內(nèi)鏡檢查、第一次做內(nèi)鏡檢查的年齡、是否有PJS家族史、是否有癌癥家族史等。

2.癌癥擔(dān)憂量表（Cancer Worry Scale,CWS）

CWS采用中文版量表進(jìn)行調(diào)查[10]。該量表廣泛用于測評患者擔(dān)心罹患癌癥或擔(dān)心再次罹患癌癥、擔(dān)心癌癥對患者日常功能的影響、擔(dān)心家族成員患癌以及對未來外科手術(shù)的擔(dān)心[11-12]。量表共8個條目，采用4點(diǎn)計分（1=從不，4=總是），得分范圍為8～32分，分?jǐn)?shù)越高表明患者的癌癥擔(dān)憂越嚴(yán)重。依據(jù)量表的總分，將癌癥擔(dān)憂分為3級[10]：＜11分視為無或輕微癌癥擔(dān)憂，無需心理干預(yù)；11～14分視為輕度癌癥擔(dān)憂，可考慮通過適當(dāng)心理干預(yù)進(jìn)行調(diào)節(jié)；＞14分視為較嚴(yán)重癌癥擔(dān)憂，建議進(jìn)行專業(yè)心理干預(yù)調(diào)節(jié)。本研究中量表的內(nèi)部一致性系數(shù)為0.958。

3.抑郁-焦慮-壓力自評量表-21（Depression Anxiety Stress Scale-21，DASS-21）

DASS-21采用簡體中文版進(jìn)行調(diào)查[13]，本量表由抑郁、焦慮及壓力3個分量表組成，共21個題項(xiàng)，采用0～3分的4點(diǎn)計分（0=根本不符合，3=非常符合）。以此評估被調(diào)查者在過去一周的抑郁、焦慮及壓力程度，得分越高說明精神癥狀越嚴(yán)重。將各分量表的原始總分乘以2，得到各分量表的最終得分，參照DASS-21各分量表分級標(biāo)準(zhǔn)（表1）[14]將其分為正常、輕微、中度、重度及極度五類。本研究中抑郁、焦慮、壓力的內(nèi)部一致性信度為0.913，0.844，和0.865，總量表內(nèi)部一致性信度為0.954。

表1 DASS-21各分量表分級標(biāo)準(zhǔn) （分）

4.生活滿意度量表（Satisfaction with Life Scale,SWLS）

SWLS采用中文版量表進(jìn)行調(diào)查[15]，用于評估個體對生活的滿意程度。量表共含5個條目，采用7點(diǎn)計分（1=非常不同意，7=非常同意）。分?jǐn)?shù)總計后，31～35分為非常滿意，26～30分為滿意，21～25分為少許滿意，20分為中立，15～19分為少許不滿意，10～14分為不滿意，5～9分為非常不滿意。本研究中量表的內(nèi)部一致性信度為0.869。

三、統(tǒng)計處理

統(tǒng)計軟件為SPSS20.0和Amos20.0。含描述性統(tǒng)計分析、t檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析、中介作用分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床特征

127例中國PJS患者中，男性61例，女性66例，平均年齡為（30.07± 8.591）歲（11～ 64 歲），確診PJS的平均年齡為17.36±9.27歲（1～43歲），50例（39.4%）患者有PJS家族史，31例（24.4%）患者有癌癥家族史，發(fā)生惡性腫瘤的年齡為43.97±11.547歲（19～71歲）。 97.6%（124/127）的患者在 10歲之前出現(xiàn)皮膚黏膜色素沉著，86.3%的患者在20歲之前出現(xiàn)臨床癥狀。123例患者在確診PJS后已行內(nèi)鏡檢查，患者內(nèi)鏡檢查多于6次者達(dá)40.2%（51/127）。75.6%（96/127）患者至少經(jīng)歷過一次外科剖腹手術(shù)，平均手術(shù)年齡為（17.06±8.30）歲（10個月至38歲），腸梗阻和腸套疊是手術(shù)的主要原因。

二、PJS患者癌癥擔(dān)憂得分

本研究中被試PJS患者癌癥擔(dān)憂平均得分為（17.83±5.84）分，屬于較嚴(yán)重癌癥擔(dān)憂。從表2可見，不同人口學(xué)和臨床特征PJS患者的癌癥擔(dān)憂得分的均數(shù)為16.87～19.05（得分變化幅度為2.18分）。單因素分析發(fā)現(xiàn)，不同人口學(xué)和臨床特征患者的癌癥擔(dān)憂水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。年齡、性別、受教育程度和經(jīng)濟(jì)狀況與癌癥擔(dān)憂無關(guān)，PJS家族史和癌癥家族史與癌癥擔(dān)憂無關(guān)；黑斑與腹部癥狀出現(xiàn)年齡、外科手術(shù)年齡與次數(shù)、內(nèi)鏡檢查年齡與次數(shù)均與癌癥擔(dān)憂無關(guān)。

表2 不同人口學(xué)及臨床特征PJS患者癌癥擔(dān)憂水平的比較

三、PJS患者癌癥擔(dān)憂、精神癥狀、生活滿意度的程度

本研究中，癌癥擔(dān)憂較嚴(yán)重的患者91例 （占71.7%），輕度患者24例（占18.9%），無或輕微的患者12例（占9.4%）。其中，經(jīng)?；蚩偸强紤]罹患癌癥的頻率或復(fù)發(fā)頻率者占25.2%（32/127），經(jīng)常或總是因癌癥擔(dān)憂而影響情緒和日常生活的患者達(dá)到59.9%（77/127），偶爾、經(jīng)?；蚩偸菗?dān)憂他們的家庭成員患癌癥者達(dá)85.0%（102/127）。

患者抑郁、焦慮、壓力得分分別為 （14.34±11.30）分、（12.64 ± 8.85）分、（16.07 ± 9.94）分，提示PJS患者整體可能存在中度抑郁、中度焦慮和輕微的壓力反應(yīng)，中度以上抑郁、焦慮患者分別占45.7%（58/127）、57.5%（73/127），見表 3。 同時，PJS 患者的生活滿意度平均得分為（14.41±6.80）分，提示患者對生活不滿意，見表4。

表3 127例PJS患者抑郁、焦慮、壓力的程度 [n（%）]

表4 127例PJS患者生活滿意度分級

四、PJS患者癌癥擔(dān)憂與精神癥狀和生活滿意度的相關(guān)分析

PJS患者的癌癥擔(dān)憂與抑郁、焦慮、壓力反應(yīng)、生活滿意度相關(guān)，均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），見表5。其中，癌癥擔(dān)憂與抑郁、焦慮、壓力反應(yīng)之間存在中度到高度的正相關(guān)，生活滿意度與前述4個變量存在中等程度負(fù)相關(guān)（P＜0.01）。

表5 精神癥狀、生活滿意度及癌癥擔(dān)憂的相關(guān)性 （r）

五、PJS患者癌癥擔(dān)憂對精神癥狀和生活滿意度的影響

以患者的癌癥擔(dān)憂為自變量，抑郁-焦慮-壓力反應(yīng)為因變量，生活滿意度為中介變量進(jìn)行分析，模型的擬合指數(shù)較好（表6）。中介模型見圖1，癌癥擔(dān)憂可以直接影響患者的抑郁-焦慮-壓力反應(yīng)，也可以通過影響生活滿意度間接影響抑郁-焦慮-壓力反應(yīng)。生活滿意度的中介效應(yīng)為 （-0.34）×（-0.41）/[（-0.34）×（-0.41）＋0.54]=20.5%。

圖1 癌癥擔(dān)憂對精神癥狀的影響：生活滿意度的中介作用

討 論

Peutz-Jeghers綜合征是一種以胃腸道多發(fā)錯構(gòu)瘤息肉和皮膚黏膜色素沉著為特征的罕見遺傳病，腸梗阻和惡性腫瘤的發(fā)生是其嚴(yán)重的并發(fā)癥。西方一個隨訪38年的PJS家系中，12名PJS患者共經(jīng)歷了32次外科剖腹手術(shù)和70次以上的內(nèi)鏡治療[16]。本研究中，86.3%患者在20歲之前出現(xiàn)臨床癥狀，＞6次內(nèi)鏡檢查的患者達(dá)40.2%，75.6%的患者經(jīng)歷至少一次外科剖腹手術(shù)，31例（24.4%）患者有癌癥家族史，發(fā)生惡性腫瘤平均年齡為 （43.97±11.547）歲（19～71歲）?？梢奝JS患者發(fā)病早、病程遷延、反復(fù)侵入性檢查治療，且癌癥發(fā)生率高、年齡越大患癌風(fēng)險越高，這些特征嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者和家庭帶來沉重的生活壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也提示PJS患者非常需要獲得臨床醫(yī)生、研究者和社會的廣泛關(guān)注。

本研究中127例PJS患者的癌癥擔(dān)憂平均得分為（17.83±5.84）分，分級為較嚴(yán)重的癌癥擔(dān)憂，建議進(jìn)行專業(yè)心理干預(yù)調(diào)節(jié)。因未見PJS患者癌癥擔(dān)憂的得分報道，故將本研究結(jié)果與家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的癌癥擔(dān)憂得分（13.0±4.5）分進(jìn)行比較[12]，發(fā)現(xiàn)兩個群體的癌癥擔(dān)憂得分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.44，P＜0.001），中國 PJS患者的癌癥擔(dān)憂水平顯著高于荷蘭FAP患者。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，不同人口學(xué)和臨床特征的PJS患者的癌癥擔(dān)憂水平得分為16.87～19.05分，屬于較嚴(yán)重的癌癥擔(dān)憂水平，不同特征患者的癌癥擔(dān)憂水平得分變化幅度小，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示不同人口學(xué)特征和臨床特征的患者都存在較高水平的癌癥擔(dān)憂。van Lier等[8]研究也發(fā)現(xiàn)，荷蘭PJS患者的癌癥擔(dān)憂水平與癌癥家族史、自己的癌癥病史均無相關(guān)性。以上數(shù)據(jù)均表明，PJS患者可能存在較嚴(yán)重的癌癥擔(dān)憂，不同患者的癌癥擔(dān)憂無差異。這可能是因?yàn)樵摷膊“┌Y發(fā)生率較普通人群為高，且疾病本身具有家族性、遺傳性的特點(diǎn)，患者不僅擔(dān)心自己或親人可能罹患癌癥，還要擔(dān)憂自己攜帶的變異的抑癌基因STK11可能會遺傳給子女，且目前尚缺乏明確的基因型-表型關(guān)系以及特異的分子靶標(biāo)對PJS惡性腫瘤的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測。

表6 模型的擬合指數(shù)

本研究還發(fā)現(xiàn)我國PJS患者可能存在中度抑郁、中度焦慮，既往荷蘭和美國的兩項(xiàng)研究均提示PJS患者有輕度抑郁和焦慮[7-8]。同時，本研究首次對PJS患者的壓力反應(yīng)進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)中國患者存在輕度的壓力反應(yīng)。當(dāng)患者確診PJS時，疾病本身構(gòu)成了一個重大的抑郁-焦慮-壓力反應(yīng)源，并影響個體的精神癥狀；加之疾病診治的反復(fù)、費(fèi)用的昂貴、治愈無望等特點(diǎn)，可能進(jìn)一步加劇精神癥狀。此外，PJS患者的生活滿意度得分為（14.41±6.80）分，說明被試者對生活不滿意，提示需要加強(qiáng)對該群體的家庭支持、社會支持以及心理支持，從而提高其生活滿意度。

為進(jìn)一步探究患者的癌癥擔(dān)憂與其精神癥狀及生活滿意度的關(guān)系，我們進(jìn)行了雙變量相關(guān)分析和路徑分析。相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，中國PJS患者的癌癥擔(dān)憂與其抑郁癥狀、焦慮癥狀、壓力反應(yīng)、生活滿意度均相關(guān)，其中癌癥擔(dān)憂與抑郁、焦慮、壓力反應(yīng)之間存在中度到高度的正相關(guān)，生活滿意度與前述4個變量存在中等程度負(fù)相關(guān)?；颊叩陌┌Y擔(dān)憂程度越高，其抑郁、焦慮、壓力反應(yīng)越嚴(yán)重，且生活滿意度越低。路徑分析發(fā)現(xiàn)，癌癥擔(dān)憂可以直接影響患者的抑郁-焦慮-壓力反應(yīng)，也可以通過影響生活滿意度間接影響抑郁-焦慮-壓力反應(yīng)。本研究拓展了既往研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)患者有較嚴(yán)重的癌癥擔(dān)憂，可能對其心理健康和生活感受有較大的負(fù)性影響。鑒于此，極有必要對PJS患者進(jìn)行心理干預(yù)，可以對患者采用支持性的心理干預(yù)，通過共情、真誠和溫暖，讓患者將內(nèi)心的恐懼、擔(dān)憂、緊張、害怕等負(fù)性感受得到較好的釋放[17]。

總之，本研究不僅報道了我國127例PJS的人口學(xué)及臨床特征，更是首次報道我國PJS患者表現(xiàn)出較嚴(yán)重的癌癥擔(dān)憂，并伴隨中度抑郁和焦慮癥狀、輕度壓力反應(yīng)以及較低的生活滿意度，還發(fā)現(xiàn)患者較嚴(yán)重的癌癥擔(dān)憂可能對其精神癥狀和生活感受有較大的負(fù)性影響。因此，癌癥擔(dān)憂是PJS患者的核心心理問題，也是臨床醫(yī)生和研究者關(guān)注的焦點(diǎn)，后續(xù)研究應(yīng)繼續(xù)致力于探討PJS惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)的一系列問題，同時在整個醫(yī)療行為中加強(qiáng)為患者和家屬提供醫(yī)療咨詢、心理支持和社會支持，使患者在疾病的整個治療及監(jiān)測管理過程中得到更好的照顧和協(xié)助。

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