孫祥，張 聘，趙建寧，周利武，張 雷［南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院（解放軍南京總醫(yī)院）骨科；南京醫(yī)科大學(xué)金陵臨床醫(yī)學(xué)院（解放軍南京總醫(yī)院）骨科，江蘇南京000］

0 引言

關(guān)節(jié)軟骨是滑膜關(guān)節(jié)的彈性負(fù)重組織，具有緩沖應(yīng)力、吸收震蕩、減輕摩擦、潤滑關(guān)節(jié)表面等重要作用。當(dāng)各種原因造成關(guān)節(jié)軟骨損傷時(shí)，由于缺乏血供和遷移到損傷部位的未分化細(xì)胞，其自身修復(fù)能力往往有限［1］。臨床上根據(jù)國際軟骨修復(fù)協(xié)會(huì)（interna?tional cartilage repair society，ICRS）分級(jí)法對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷進(jìn)行分級(jí)：①直徑1.0～2.0 mm的軟骨損傷，修復(fù)的組織與正常的透明軟骨相似；②直徑＞3 mm的軟骨損傷，又稱為關(guān)節(jié)軟骨缺損（articular cartilage de?fects，ACD），修復(fù)的組織主要為纖維軟骨，但是大多不能完全修復(fù)；③直徑＞6 mm的ACD往往不能自身修復(fù)，還會(huì)進(jìn)一步損傷周圍骨壁以及周圍關(guān)節(jié)軟骨，從而引起周圍的軟骨下骨及關(guān)節(jié)軟骨的塌陷，最終不可避免的出現(xiàn)骨性關(guān)節(jié)炎［2］。

膝關(guān)節(jié)損傷→ACD→骨關(guān)節(jié)炎這一疾病模式在國際上及我國均常見，目前美國每年因中重度膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎接受膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者已超過140萬，而且接受關(guān)節(jié)置換人數(shù)每年都在不斷地增長。我國目前尚無詳細(xì)的數(shù)據(jù)，但據(jù)估計(jì)每年接受關(guān)節(jié)置換的患者約45萬。特別是近年來，隨著我國醫(yī)療保險(xiǎn)制度的不斷完善，這一數(shù)字持續(xù)上升。如果可以在ACD時(shí)期通過軟骨修復(fù)阻斷這一疾病過程，每年勢(shì)必將為國家節(jié)約大量醫(yī)療投入，同時(shí)也可減輕患者病痛和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但遺憾的是，針對(duì)ACD的治療缺乏有效方法。因此本文就ACD的臨床治療及相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 第一代修復(fù)技術(shù)

第一代以自體細(xì)胞為主，包括微骨折（1980年）、馬賽克移植（1992年）、ACI（1994年）等；第一代技術(shù)的主要缺點(diǎn)在于均為有創(chuàng)操作，且取材于自身組織，取樣部位依然會(huì)出現(xiàn)ACD等。

1.1 微骨折技術(shù)（microfracture，MF） MF是最早提出的軟骨缺損修復(fù)技術(shù)，該技術(shù)是由 Steadman等在1980年提出，主要原理是微骨折孔道最初的滲血中含有豐富的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，干細(xì)胞能夠啟動(dòng)軟骨修復(fù)機(jī)制，分化為軟骨細(xì)胞填充軟骨缺損處［3］。MF主要適用于年輕患者，Sledge等［4］通過臨床試驗(yàn)表明60%～80%的骨性關(guān)節(jié)炎患者通過微骨折手術(shù)治療后能夠改善關(guān)節(jié)功能，緩解疼痛。然而微骨折術(shù)后主要形成的為纖維軟骨，其生物力學(xué)性能差于透明軟骨，并且針對(duì)較大的軟骨缺損，MF的效果并不確切［5］。

1.2 馬賽克技術(shù)（mosaicplasty） 馬賽克技術(shù)又稱為自體骨軟骨移植，該技術(shù)主要是將低負(fù)重區(qū)的骨軟骨移植到骨軟骨缺損處。馬賽克技術(shù)主要適用于面積較?。ǎ? cm2）的全層軟骨缺損病例，移植后受區(qū)所形成的軟骨光滑有彈性，固定牢固，大約80%的組織成分為透明軟骨［6］。雖然自體的骨軟骨生物相容性好，但是這種術(shù)式損傷了關(guān)節(jié)其他部位的骨軟骨組織，Hangody等［7］通過長期臨床研究表明供區(qū)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率大約為3%。Hunziker等［8］認(rèn)為，由于骨軟骨組織是從關(guān)節(jié)的低負(fù)重區(qū)移植到高負(fù)重區(qū)，其骨軟骨的應(yīng)力情況必然會(huì)發(fā)生改變，這就有可能影響術(shù)后軟骨的修復(fù)。

1.3 自體軟骨細(xì)胞移植（autologous chondrocyte implantation，ACI） ACI技術(shù)最早是由 Brittberg在1994年提出，首先在關(guān)節(jié)鏡下從關(guān)節(jié)的低負(fù)重區(qū)獲取軟骨細(xì)胞，然后在通過體外培養(yǎng)擴(kuò)增軟骨細(xì)胞，最后通過關(guān)節(jié)鏡手術(shù)把獲得的軟骨細(xì)胞移植到軟骨缺損處，并通過骨膜覆蓋［9］。ACI主要具有兩大優(yōu)點(diǎn)：其一，使用自己的軟骨細(xì)胞可以避免潛在的免疫并發(fā)癥和感染的風(fēng)險(xiǎn)；其二，少量的取樣可以減少對(duì)患者關(guān)節(jié)軟骨的損傷［10］。然而，ACI的成功實(shí)施往往需要兩次關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，并且組織的成熟往往需要很長時(shí)間（6～12月左右），操作過程的繁瑣與耗時(shí)阻礙了ACI技術(shù)運(yùn)用于臨床治療［11］。 Hjelle 等［12］研究表明，雖然ACI技術(shù)取樣來自于關(guān)節(jié)非負(fù)重區(qū)，但是取樣區(qū)后期仍有發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)。

2 第二代修復(fù)技術(shù)

第二代修復(fù)技術(shù)在自體細(xì)胞的基礎(chǔ)上增加了細(xì)胞外基質(zhì)，包括基質(zhì)誘導(dǎo)的ACI（MACI，2002年）。第二代技術(shù)的主要缺點(diǎn)在于細(xì)胞外基質(zhì)的不確定性，往往導(dǎo)致移植的軟骨結(jié)構(gòu)不穩(wěn)，并且與周圍軟骨組織無法有效連接，從而導(dǎo)致力學(xué)性能下降。

第二代技術(shù)認(rèn)為傳統(tǒng)的ACI技術(shù)由于缺乏生物支架提供結(jié)構(gòu)性的支持，軟骨細(xì)胞的再生率有限，而MACI技術(shù)首先將體外擴(kuò)增的軟骨細(xì)胞種植在一種可吸收性的豬源性混合膠原膜（主要由Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原組成），然后通過纖維蛋白膠固定到軟骨缺損處，這種膠原膜作為生物支架能夠提供潤滑作用，并且有利于軟骨細(xì)胞的滲透［13］。MACI技術(shù)與ACI技術(shù)相似，同樣需要兩次關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，其操作過程也同樣繁瑣，不利于臨床運(yùn)用。Bartlett等［14］通過在關(guān)節(jié)鏡下觀察 MACI與 ACI治療的病例組織學(xué)結(jié)果表明，MACI修復(fù)技術(shù)移植的軟骨細(xì)胞有肥大的可能性。

3 第三代修復(fù)技術(shù)

第三代修復(fù)技術(shù)運(yùn)用組織工程的方法，包括NT／ET（軟骨塊和自然纖維蛋白膠的混合物，Denovo公司，2008年）、CAIS（自體軟骨植入系統(tǒng)，Depuy公司，2012年），3D生物打印技術(shù)等；第三代技術(shù)的主要缺點(diǎn)是其種子細(xì)胞來源于同種異體的新生兒臍帶血干細(xì)胞，存在一定的排異性和療效不確定性，且價(jià)格十分昂貴。

組織工程技術(shù)主要致力于在體外或體內(nèi)（原位）構(gòu)建與正常關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)與功能相類似的關(guān)節(jié)軟骨，從而實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨無創(chuàng)性修復(fù)［15］。組織工程修復(fù)技術(shù)的成功實(shí)現(xiàn)主要包括三大關(guān)鍵因素：種子細(xì)胞、生物支架、信號(hào)分子。種子細(xì)胞是組織工程修復(fù)技術(shù)的基礎(chǔ)，通過培養(yǎng)可分化為軟骨細(xì)胞的干細(xì)胞可獲得充足的種子細(xì)胞，這有利于克服傳統(tǒng)治療技術(shù)供體不足的缺點(diǎn)。由于間充質(zhì)干細(xì)胞具有容易獲取、自我更新能力強(qiáng)等特點(diǎn)，目前組織工程采用的種子細(xì)胞主要為間充質(zhì)干細(xì)胞，包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone manrrow mesenchymal stemcells，BMSCs）和滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞（synovium?derived mesenchymal stem cells，SMSCs）等。生物支架同樣也是組織工程修復(fù)技術(shù)的必備條件之一，它為種子細(xì)胞提供支持的三維結(jié)構(gòu)，并且可以指導(dǎo)軟骨組織的生長過程，從而促成軟骨損傷修復(fù)［16］。目前生物支架的類型主要包括蛋白質(zhì)類聚合物、碳水化合物類聚合物、人造聚合物以及前三者的混合聚合物。Lu等［17］認(rèn)為理想的生物支架除了具有良好的生物相容性、生物可降解性、低毒性，還應(yīng)該與關(guān)節(jié)軟骨具有良好的整合性。組織工程修復(fù)技術(shù)中，特異的信號(hào)分子在誘導(dǎo)干細(xì)胞特異性分化的過程中同樣具有至關(guān)重要的作用。這些信號(hào)分子主要通過刺激軟骨細(xì)胞蛋白多糖、膠原的合成，抑制基質(zhì)的降解等作用來促進(jìn)軟骨損傷的修復(fù)［18］。

最新的組織工程修復(fù)技術(shù)主要包括Denovo NT／ET（軟骨塊和自然纖維蛋白膠的混合物）、CAIS（Depuy自體軟骨植入系統(tǒng)）、3D生物打印技術(shù)等。Denovo NT／ET自2007年引入臨床，并有成功治療距骨軟骨關(guān)節(jié)炎的病例報(bào)告［19］。CAIS技術(shù)實(shí)質(zhì)上是ACI技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，Cole等［20］對(duì)29例患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中將CAIS與MF相比，基于IKDC和KOOS評(píng)分，接受CAIS的患者24個(gè)月后較接受MF治療的患者獲得了更好的臨床效果。然而這兩種技術(shù)屬于同種異體移植，患者有發(fā)生免疫反應(yīng)和傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)［20］。傳統(tǒng)的組織工程技術(shù)由于種子細(xì)胞不能有效地接種到支架材料內(nèi)，導(dǎo)致無法理想構(gòu)建三維結(jié)構(gòu)的軟骨。最新的研究表明，3D生物打印技術(shù)有望克服這一缺陷，Cui等［21］通過將牛股骨髁制成體外骨軟骨樣缺損模型作為“3D生物紙”，然后以聚乙二醇?二甲基乙酰胺聚合物和人軟骨細(xì)胞混合水凝膠為生物墨水，利用3D生物打印生成軟骨，組織學(xué)觀察顯示軟骨細(xì)胞在水凝膠支架內(nèi)分布均勻，打印產(chǎn)物表面有較多的蛋白聚糖沉積，且存活率較高。然而通過3D生物打印技術(shù)制造的組織工程軟骨生物相容性是否良好，生物應(yīng)力效果如何，這些疑問還有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4 在研中的第四代修復(fù)技術(shù)

上述三代技術(shù)共有的缺點(diǎn)是在處理4 mm以上的ACD時(shí)效果一般，原因在于上述技術(shù)過程無法模擬生理自我修復(fù)過程，從而無法形成天然的軟骨組織，而移植或形成的軟骨組織缺乏和周圍軟骨的有效整合使得其力學(xué)性能出現(xiàn)改變，如壓縮后無法回彈、應(yīng)力分布過于集中造成軟骨下骨損傷等。因此規(guī)劃中的第四代修復(fù)技術(shù)需要另辟蹊徑。研究［22］認(rèn)為，提高機(jī)體自身的軟骨修復(fù)能力可能是未來之路的突破方向。

4.1 種子細(xì)胞 生理狀態(tài)下，當(dāng)ACD發(fā)生時(shí)，滑膜作為干細(xì)胞的儲(chǔ)存器會(huì)移行到關(guān)節(jié)軟骨缺損處，和其他局部細(xì)胞一起參與ACD修復(fù)過程［23］?；谶@一現(xiàn)象，De Bari等［24］在人體滑膜組織中分離出一種具有高度增殖能力，并且可以向多種細(xì)胞分化的細(xì)胞，經(jīng)鑒定后命名為SMSCs。SMSCs在表現(xiàn)出一般成體干細(xì)胞生物學(xué)行為的同時(shí)，尚具有高度成軟骨分化能力，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出了突出的ACD修復(fù)能力［25］。 相對(duì)于傳統(tǒng)的 BMSCs，SMSCs因具有取材方便、對(duì)患者創(chuàng)傷小、細(xì)胞量大、成軟骨能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)有望成為目前最理想的ACD修復(fù)種子細(xì)胞。

4.2 分化條件 研究［26］表明，在 SMSCs促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖與分化的過程中，有多種信號(hào)通路參與其中，這些通路主要包括Wnt通路、TGFβ?BMPs通路、FGF通路、NF?κB通路通路、MAPK通路等，其中較為重要的為 Wnt通路和 TGFβ?BMPs通路。 Zhang 等［27］研究表明Wnt通路可促進(jìn)SMSCs的成軟骨化，而介導(dǎo)這一過程主要由Sox4通過lncRNA DANCR激活下游的 CTNNB1?β?catenin 實(shí)現(xiàn)。 在 TGFβ?BMPs通路中，Smad4蛋白與磷酸化的 R?Smads（包括 Smad2／3 和Smadl／5／8兩種）形成復(fù)合物，然后Smad蛋白異二聚體遷移入核，并在核中與其相關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合來調(diào)節(jié)下游基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖與分化［28］。

4.3 LncRNA在其中的作用 SMSCs參與ACD修復(fù)的關(guān)鍵點(diǎn)在于促進(jìn)其向軟骨細(xì)胞增殖和分化。近來年，研究［29］表明多種長鏈非編碼 RNA（long non?coding RNA，lncRNA）參與了這一過程。lncRNA是一類缺乏蛋白質(zhì)編碼功能的RNA，其轉(zhuǎn)錄本長度超過200個(gè)核苷酸［30］。 近期的研究［31］認(rèn)為這是一類重要的調(diào)節(jié)分子，參與許多重要的生物學(xué)功能，在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平、翻譯水平、蛋白修飾過程中均可發(fā)揮重要的調(diào)控細(xì)胞分化的作用。在調(diào)控軟骨代謝方面，lncRNA的主要機(jī)制如下。①直接斷裂為microRNA發(fā)揮調(diào)控作用。有研究［32］表明 lncRNA?H19作為前體可通過經(jīng)典的Drosha?Dicer拼接方式產(chǎn)生miR?675，miR?675可作用于組蛋白去乙?；?’非翻譯區(qū)（HDAC）4、5、6 轉(zhuǎn)錄本，調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化。②通過microRNA發(fā)揮調(diào)控作用。 研究［33］發(fā)現(xiàn) lncRNA?DANCR（differentiationantagonizing non?protein coding RNA，DANCR）可通過與 CTNNB1 相互作用，阻斷下游 miR?214、miR?320a和miR?199a對(duì)CTNNB1的抑制作用，而進(jìn)一步研究證實(shí) CTNNB1／β?catenin可經(jīng) Wnt通路促進(jìn) SMSCs向軟骨細(xì)胞分化。③通過轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控軟骨的分化。有研究表明上調(diào)lncRNA?HIT可直接調(diào)節(jié)p100／CBP的活性從而促進(jìn)成軟骨［34］，上調(diào) lncRNA?MAEL可直接調(diào)節(jié)OCT4、SOX2進(jìn)而調(diào)節(jié)軟骨代謝［35］。④通過作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA發(fā)揮調(diào)控作用。研究［36］發(fā)現(xiàn)lncRNA?MSR可以作為 miR?152的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA，抑制TMSB4的表達(dá)，增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，導(dǎo)致細(xì)胞骨架的破壞，從而造成ACD。基于lncRNA在軟骨增殖分化過程中的調(diào)控機(jī)制，未來如果能發(fā)現(xiàn)這一過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)，將有望通過這一關(guān)鍵點(diǎn)實(shí)施臨床干預(yù)，進(jìn)而通過增強(qiáng)軟骨自身的代謝真正實(shí)現(xiàn)軟骨缺損的修復(fù)。

5 展望

根據(jù)目前的組織工程修復(fù)技術(shù)，主要是通過體外獲得的軟骨來修復(fù)損傷的關(guān)節(jié)軟骨，如果未來能夠在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)，即關(guān)節(jié)軟骨損傷的原位修復(fù)，或許能突破目前種種修復(fù)方案的弊端，真正實(shí)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)。結(jié)合目前最新的研究進(jìn)展，本綜述作者預(yù)測(cè)未來可能有如下兩種發(fā)展方向。①通過研究體內(nèi)軟骨自我修復(fù)的生理過程，是否能夠找到促進(jìn)軟骨修復(fù)的主要通路，并找到影響這些通路的因素（例如lncRNA?DANCR），最終真正實(shí)現(xiàn)軟骨損傷的原位修復(fù)；②通過研究軟骨損傷過程，是否能夠找到引起軟骨退變的通路，如若能夠阻斷這一通路，就能阻斷或減緩ACD的發(fā)生，從而從本質(zhì)上實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷的修復(fù)。當(dāng)然這些構(gòu)想還有待廣大研究學(xué)者的進(jìn)一步研究，希望未來能真正實(shí)現(xiàn)從關(guān)節(jié)軟骨損傷的原位修復(fù)，進(jìn)而為廣大骨性關(guān)節(jié)炎的患者帶來福音！

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