王倫，趙圣印

（東華大學(xué) 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院，上海 201620）

3-吲哚馬來酰亞胺類化合物具有較好的抗腫瘤活性，同時(shí)，由于其具有較好的π-π共軛體系，使其具有較好的熒光活性，已被廣泛用于藥物合成與光電材料領(lǐng)域[1-5]。近年來，文獻(xiàn)報(bào)道了3-吲哚馬來酰亞胺類化合物的合成，以AcOH為催化劑，在回流條件下反應(yīng)10 h，再以DDQ為氧化劑，得到3-吲哚馬來酰亞胺的收率為45%～60%。該反應(yīng)收率較低，并且原料不易得，后處理困難[6-7]。本課題組安玉龍報(bào)道了以吲哚和馬來酰亞胺為原料，在BF3?OEt2催化下，合成3-吲哚琥珀酰亞胺的產(chǎn)率為75%～92%[8]，而后祝家楠報(bào)道了馬來酰亞胺、胺和炔酯的三組分反應(yīng)[9]，發(fā)現(xiàn)K2S2O8能較好地氧化琥珀酰亞胺類化合物，以上反應(yīng)都為3-吲哚馬來酰亞胺的合成提供了新的思路。

本文以吲哚（1）和馬來酰亞胺（2）為原料，首先以BF3?OEt2為催化劑，ClCH2CH2Cl為溶劑，在回流條件下反應(yīng)4 h，生成3-吲哚琥珀酰亞胺；再以DMSO為溶劑、K2S2O8為氧化劑，80 ℃下反應(yīng)4 h，合成了4個(gè)3-吲哚馬來酰亞胺（3a～3d），總收率為72%～82%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR、13CNMR和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

SGWX-4 型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀，Shimadzu-470型紅外光譜儀（以KBr作為壓片），Bruker AM-400型核磁共振儀，Shimadzu QP-2010型質(zhì)譜儀；所用試劑均為分析純。

1.2 條件優(yōu)化

（1）采用二氯乙烷為溶劑，TLC監(jiān)控，待吲哚和馬來酰亞胺全部轉(zhuǎn)化為3-吲哚琥珀酰亞胺之后，加入1.0個(gè)當(dāng)量的K2S2O8，反應(yīng)4 h，沒有目標(biāo)產(chǎn)物生成3a生成。（2）在第一步反應(yīng)完全后，蒸去二氯乙烷，再分別換用四氫呋喃和甲苯兩種溶劑，在80 ℃下，加入1.0個(gè)當(dāng)量的K2S2O8后發(fā)現(xiàn)，均沒有目標(biāo)產(chǎn)物3a生成。（3）換用了DMSO作為氧化步驟的溶劑，80 ℃氧化4 h后，發(fā)現(xiàn)有目產(chǎn)物3a生成，分離產(chǎn)率為82%。當(dāng)升高溫度至100 ℃時(shí)，得到目標(biāo)化合物3a的產(chǎn)率為70%。（4）嘗試用DMSO作為反應(yīng)溶劑，一步合成目標(biāo)化合物3a。但是TLC顯示，吲哚與馬來酰亞胺在DMSO作為溶劑時(shí)，吲哚與馬來酰亞胺不發(fā)生反應(yīng)。最終確定了3-吲哚馬來酰亞胺最優(yōu)的合成方法：第一步以二氯乙烷為溶劑，以0.2個(gè)當(dāng)量的BF3?OEt2作為催化劑，80℃下，TLC確定第一步反應(yīng)完全后，蒸去二氯乙烷，加入溶劑DMSO和1.0個(gè)當(dāng)量的K2S2O8，在80 ℃下反應(yīng)4 h（Table 1, entry 4）。

圖1 3-吲哚馬來酰亞胺的合成路線

1.3 合成

以吲哚和馬來酰亞胺為原料合成3-吲哚馬來酰亞胺的路線及得到3-吲哚馬來酰亞胺的產(chǎn)率如圖1所示。

圖2 3-吲哚馬來酰亞胺類化合物的合成

1.3.1 實(shí)驗(yàn)步驟

在100 mL圓底燒瓶中加入吲哚4.5 mmol、馬來酰亞胺 4.5 mmol和 BF3? Et2O 0.9 mmol，再加入ClCH2CH2Cl 12 mL，加熱至80℃反應(yīng)（TLC監(jiān)測），反應(yīng)4 h后，加入少量水淬滅該反應(yīng)。而后減壓蒸干溶劑，加入K2S2O84.5 mmol、DMSO 8 mL，80℃下攪拌（TLC監(jiān)測），反應(yīng)4 h，待反應(yīng)完畢后，加入100 mL乙酸乙酯溶解，再加入3×50 mL飽和NaCl溶液洗滌3次，分離出有機(jī)相，加入無水Na2SO4干燥。濃縮、拌樣并柱層析，得到黃色固體3，收率為72%～82%（得到3a～3d的步驟類似，在此不做詳述）。

表1 3-吲哚馬來酰亞胺的合成條件優(yōu)化

1.3.2 產(chǎn)物表征

3a：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶8），得到黃色固體886 mg，柱層析分離產(chǎn)率82%，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:2.86(s,3H),3.84(s,3H),6.63(s,1H),7.18(t,J=8.3 Hz,1H),7.30(t,J=8.2 Hz,1H),7.66(d,J=8.2 Hz,1H),8.09(d,J=8.2 Hz,1H),8.51(s,1H);13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ38.28,50.90,58.68,125.62,126.67,127.65,127.94,128.53,131.57,136.92,173.25,175.84; MS(EI):m/z=240[M]+[7].

3b：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶6），得到黃色固體1.06 g，柱層析分離產(chǎn)率78%，1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:3.91(s,3H),7.05(s,1H),7.30(t,J=8.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,1H),7.41(d,J=8.0 Hz,3H),7.52(t,J=8.0 Hz,2H),7.60(d,J=8.0 Hz,1H),8.07(d,J=8.0 Hz,1H),8.45(s,1H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ33.66,104.87,111.54,114.39,121.12,1 22.38,123.66,126.50,127.35,127.93,129.27,132.53,135.5 1,137.79,138.96,170.68,171.16;MS(EI):m/z=302[M]+[7].

3c：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶4），得到黃色固體933 mg，柱層析分離產(chǎn)率72%，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:7.08(s,1H),7.27(dt,J=8.0,15.0 Hz,2 H),7.39～7.43(m,3H),7.49～7.57(m,3H),8.07(d,J=8.0 Hz,1H),8.45(d,J=3.0 Hz,1H),10.18(s,1H);13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ106.32,112.18,113.25,119.26,122.68,124.13,125.96,126.95,127.12,129.16,130.86,131.28,136.25,135.17,169.18,172.16.EI:m/z[M+H]+=289[7].

3d：洗脫劑（乙酸乙酯∶石油醚=1∶4），得到黃色固體1.07 g，柱層析分離產(chǎn)率75%，1H NMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:3.89(s,3H),6.92(d,J=8.6 Hz,1H),7.12(s,1H),7.42～7.47(m,5H),7.52(t,J=7.3 Hz,2H),8.40(s,1H),12.02(s,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO-d6)δ56.16,103.06,105.82,113.42,113.92,114.10,126.74,127.42,127.92,1 29.25,131.99,132.13,132.57,139.38,155.88,170.88,171.3 5.MS(ESI):m/z[M]+=318[7].

2 結(jié)果與討論

由圖1可知，該反應(yīng)的收率為72%～82%。馬來酰亞胺N原子上取代基的供電子能力越強(qiáng)，得到產(chǎn)物的產(chǎn)率越高，由于苯環(huán)與N原子共軛，從而降低了馬來酰亞胺雙鍵的活性，-CH3與N原子相連時(shí)增加了雙鍵的活性，因此3a的產(chǎn)率（82%）比3b（78%）、3c（72%）、3d（75%）高。對于吲哚上N-H被-CH3保護(hù)的底物得到3-吲哚馬來酰亞胺的產(chǎn)率相對較高。另外，吲哚環(huán)5位有-OCH3時(shí)增強(qiáng)了吲哚3位的活性，因此3d的收率大于3c。

3 結(jié)論

本文以吲哚和馬來酰亞胺為原料，BF3?OEt2為催化劑，K2S2O8為氧化劑，成功合成了一系列具有較好生理活性的3-吲哚馬來酰亞胺類化合物。該方法運(yùn)用了綠色氧化劑K2S2O8，具有反應(yīng)時(shí)間短、收率較高和操作簡單等優(yōu)點(diǎn)，為3-吲哚馬來酰亞胺的合成提供了一種有效的方法。

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