文 斐，靳一鳴，王夏霖

(湖北科技學(xué)院 核技術(shù)與化學(xué)生物學(xué)院，湖北 咸寧 437000)

氮-氧烯丙基正離子是眾多1，3-偶極子中一種，二十世紀(jì)六十年代，Sheehan在研究α-內(nèi)酰胺時(shí)首次發(fā)現(xiàn)并提出了氮-氧烯丙基正離子偶極體[1-3]，從此，氮-氧烯丙基正離子偶極體的研究才逐漸被研究人員所認(rèn)識(shí)并得到很好的應(yīng)用。在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)α-鹵代酰胺、α-內(nèi)酰胺、亞硝基亞烷基卡賓化合物和亞烷基氮氧雜環(huán)化合物等都可以經(jīng)過氮-氧烯丙基正離子偶極體中間體[4]。近年來α-鹵代酰胺作為1，3-偶極子參與環(huán)合構(gòu)建雜環(huán)化合物的反應(yīng)已成為有機(jī)合成的研究熱點(diǎn)之一，例如：Jeffrey, C. S.課題組對(duì)α-鹵代酰胺的應(yīng)用中做了巨大的貢獻(xiàn)，該課題組先后利用α-鹵代酰胺與呋喃類化合物發(fā)生氮雜[4+3]偶極環(huán)加成反應(yīng)[5]合成出七元N，O雜環(huán)化合物，利用α-鹵代酰胺與環(huán)戊二烯類化合物發(fā)生氮雜[4+3]偶極環(huán)加成反應(yīng)，合成出七元N雜環(huán)化合物[6]。Jeffrey, C. S.課題組和Lin, A. J.課題組利用α-鹵代酰胺在堿性條件下產(chǎn)生氮-氧烯丙基正離子偶極子與C=O化合物發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，合成出噁唑啉類化合物[7-8]。Jeffrey, C. S.課題組和Wu, J.課題組同時(shí)發(fā)現(xiàn)α-鹵代酰胺形成的氮-氧烯丙基正離子與吲哚類衍生物發(fā)生[3+2]環(huán)加成生成吡咯并吲哚類產(chǎn)物[9-10]，Liao, X. B.課題組利用這一反應(yīng)成功合成出天然產(chǎn)物(±)-Minfiensine[11]。Chen, Y. C.課題組研究發(fā)現(xiàn)α-鹵代酰胺可以與硫葉立德發(fā)生[3+1]和[3+2]環(huán)加成反應(yīng)[12]；Wu, J.課題組研究發(fā)現(xiàn)α-鹵代酰胺與異喹啉氮氧化物發(fā)生[3+3]環(huán)加成反應(yīng)[13]；如果分子既含有α-鹵代酰胺又含有呋喃基團(tuán)時(shí)這樣的分子在一定條件同樣可以發(fā)生分子內(nèi)的[4+3]環(huán)加成反應(yīng)[14-15]。

基于對(duì)氮-氧烯丙基正離子反應(yīng)的研究興趣，我們課題組已成功將其應(yīng)用到一些含氮雜環(huán)化合物的合成中。如：通過α-鹵代酰胺形成氮-氧烯丙基正離子與炔類化合物、硝酮、氯化肟、異氰酸酯和硫代異氰酸酯等偶極環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建含氮五元、六元雜環(huán)化合物[16-17]。

本文將通過下列合成方法合成多種α-鹵代酰胺，該方法操作簡便，原料易得，產(chǎn)率高達(dá)87%～90%。

1 結(jié)果與討論

1.1 反應(yīng)條件篩選

為了達(dá)到最佳的產(chǎn)率，本論文對(duì)反應(yīng)的堿、溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間這些反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選。在反應(yīng)進(jìn)行到2h時(shí)，產(chǎn)率僅59%，反應(yīng)未完全。常溫下反應(yīng)產(chǎn)率非常低。在二氯甲烷、乙腈、甲苯和四氫呋喃幾種溶劑中，二氯甲烷中產(chǎn)物的產(chǎn)率最高，產(chǎn)率達(dá)90%。當(dāng)把Et3N換成Na2CO3時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率下降到64%(表 1中Entry 1，7)。綜上所述，在一鍋法合成α-鹵代酰胺時(shí)，采用三乙胺作堿，二氯甲烷作溶劑，在0℃冰水浴中，反應(yīng)進(jìn)行到4h時(shí)產(chǎn)率最高，達(dá)90%。

表1 反應(yīng)條件篩選

1.2 反應(yīng)底物拓展

通過改變反應(yīng)原料連接官能團(tuán)，拓展反應(yīng)底物，研究反應(yīng)的普適性，研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的普適性比較好，無論是單取的(表2 中Entry 1a)α-鹵代酰胺，還是空間位阻較大的(表2 中Entry 1i)α-鹵代酰胺都能高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化生成。

表2 反應(yīng)底物拓展

EntryR1R2XR3Yield/%1aMeHBrBn901bMeHBrMe881cMeMeBrBn891dEtHBrBn901eMeHClBn871fHClClBn891gClClClBn881hPhHBrBn891iPhPhClBn871jMeEtBrBn861kCyclopentylHBrBn871lbromomethylHBrBn88

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 儀器與試劑

低溫恒溫反應(yīng)浴(鞏義市華儀儀器)，三用紫外分析儀(上海佳鵬科技有限公司ZF-6型)，循環(huán)水式真空泵(SHZ-D(Ⅲ))，恒溫磁力攪拌器(85-2型)，紅外干燥箱(鞏義市英峪予華儀器)，調(diào)溫電熱套(KDM型)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RE-52A)，分析天平，核磁共振波譜儀(Bruker DPX 400)。

所用試劑均為化學(xué)純或分析純，所用無水溶劑都按照標(biāo)準(zhǔn)的無水化方法處理所得。

2.2 N-(芐氧基)-2-溴丙酰胺的合成(1a)

在50 mL圓底燒瓶中加入1 g芐氧胺基鹽酸鹽，溶于20 mL無水二氯甲烷，在0℃冰水浴中逐滴加入0.8 mL的三乙胺，在1min內(nèi)將2-溴丙酰溴加入，冰水浴條件下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直至原料點(diǎn)完全消失反應(yīng)結(jié)束，淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮即得目標(biāo)產(chǎn)物N-(芐氧基)-2-溴丙酰胺(1a)，白色固體，產(chǎn)率90%；1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ：9.25(brs，1H)，7.43～7.28(m，5H)，4.94(s，2H)，4.33～4.31(d，2H)，1.85～1.82(m，3H)。

使用類似方法合成以下產(chǎn)物1b～1h，1l。

2-溴-N-甲氧基丙酰胺(1b)：淡黃色油狀液體，產(chǎn)率88%；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ：11.0(s，1H)，4.46(q，1H，J=7.1Hz)，3.77(s，3H)，1.81(d，3H，J= 7.1Hz)；13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ：168.0，64.1，40.1，21.7。

N-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丙酰胺(1c)：白色固體，產(chǎn)率90%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：9.09(brs，1H)，7.45～7.28(m，5H)，4.96(s，2H)，1.96(s，6H)。

N-(芐氧基)-2-溴丁酰胺(1d)：白色固體，產(chǎn)率90%；1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ：9.08(s，1H)，7.42～7.40(m,5H)，4.95(s，2H)，4.14(t，1H，J= 6.0Hz)，2.18～2.00(m，2H)，1.02(t，3H，J=7.1Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3) δ：166.4，134.7，129.5，129.0，128.7，78.3，48.9，28.8，11.9。

N-(芐氧基)-2-氯丙酰胺(1e)：白色固體，產(chǎn)率89%；1H NMR (400MHz, CDCl3)δ：8.92(s，1H)，7.44～7.40(m，5H)，4.97(s，2H)，4.38(q，1H，J= 7.1Hz)，1.75(d，3H，J= 7.1Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：167.0，134.7，129.4，129.0，128.7，78.4，53.0，22.2。

N-(芐氧基)-2,2-二氯乙酰胺(1f)：白色固體，產(chǎn)率90%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.43～7.28(t，5H)，5.97(s，1H)，4.99(s，2H)。

N-(芐氧基)-2,2,2-三氯乙酰胺(1g)：淡黃色固體，產(chǎn)率90%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：9.23(brs，1H)，7.47～7.28(m，6H)，5.03(s，2H)。

N-(芐氧基)-2-溴-2-苯基乙酰胺(1h)：白色固體，產(chǎn)率89%；1H NMR (400MHz, CDCl3)δ：9.80(s，1H)，7.50～7.33(m，10 h)，5.30(s，1H)，4.92(s，2H)。

N-(芐氧基)-1，2-二溴丙酰胺(1l)：淡黃色油狀液體，產(chǎn)率88%，1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：7.43(s，5H)，4.99(s，2H)，4.25(s，1H)，4.06～4.01(t，1H)，3.77～3.71(t，1H)。

2.3 N-(芐氧基)-2-氯-2，2-二苯基乙酰胺的合成(1i)

在50 mL圓底燒瓶中加入2-羥基-2,2-二苯基乙酸(1 g)與乙酰氯(0.42 g)溶于20 mL的無水二氯甲烷中，室溫條件下反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后，淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(15 mL×3)萃取，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到油狀物 2a；再把2a溶解于二氯亞砜(10 mL)中，80℃條件下回流6 h，減壓蒸餾除去過量的二氯亞砜得到產(chǎn)物2b；再在0℃冰水浴中把2b逐滴加入到芐氧胺基鹽酸鹽與三乙胺的二氯甲烷溶液中，冰水浴條件下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直至原料點(diǎn)完全消失反應(yīng)結(jié)束，淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮即得目標(biāo)產(chǎn)物N-(芐氧基)-2-氯-2,2-二苯基乙酰胺(1i)：白色固體，產(chǎn)率87%；1H NMR (400MHz, CDCl3)δ：7.39～7.37(m，15H)，5.03(s，1H)，4.89(s，2H)。

2.4 N-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丁酰胺的合成(1j)

在50 mL的圓底燒瓶中加入2-甲基丁酸(1 g)，N-溴代琥珀酰亞胺(2.62 g)和偶氮二異丁腈(0.16 g)，溶于無水四氯化碳，80℃冷凝回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完全后，淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(15 mL×3)萃取，無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾除去溶劑得到油狀物3a，再把3a溶解于二氯亞砜(10 mL)中，80℃條件下回流6h，減壓蒸餾除去過量的二氯亞砜得到產(chǎn)物3b；再在0℃冰水浴中把3b逐滴加入到芐氧胺基鹽酸鹽與三乙胺的二氯甲烷溶液中，冰水浴條件下反應(yīng)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，直至原料點(diǎn)完全消失反應(yīng)結(jié)束，淬滅反應(yīng)。用二氯甲烷萃取三次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮即得目標(biāo)產(chǎn)物1j，N-(芐氧基)-2-溴-2-甲基丁酰胺(1j)：白色固體，產(chǎn)率86%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：9.20(brs，1H)，7.46～7.39(m，5H)，4.99～4.92(q，2H)，2.24～2.18(q，1H)，2.20～1.92(q，4H)，1.03～1.00(t，3H)；13C NMR(400 MHz，CDCl3)δ：168.13，134.75，129.44，128.99，128.67，78.36，77.39，77.07，76.76，67.47，37.13，30.70，10.54。

使用相同的方法合成1k，N-(芐氧基)-1-溴環(huán)戊烷甲酰胺(1k)：黃棕色固體，產(chǎn)率87%；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：9.11(brs，1H)，7.46～7.28(m，6H)，4.97(s，2H)，2.47～2.41(m，2H)，2.26～2.20(m，2H)，2.21～1.97(m，2H)，1.92～1.87(m，2H)。

2.5 結(jié)論

本文提供了三種α-溴代酰胺的合成方法，經(jīng)1H-NMR和13C-NMR進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)定，產(chǎn)率可達(dá)到90%。提供了α-溴代酰胺的合成新思路，該方法操作簡便，原料廉價(jià)易得，產(chǎn)物的利用度高，可廣泛應(yīng)用于雜環(huán)化合物的合成。

[1]Lengyel I,Sheehan J C.α-Lactams (Aziridinones) [J]. Angewandte Chemie International Edtion in English,1968,7：25.

[2]L'Abbe G.Heterocyclic analogues of methylenecyclopropanes[J].Angewandte Chemie International Edtion in English,1980,19：276.

[3]Barnes K L,Koster A K,Jeffrey C S.Trapping the elusive aza-oxyallylic cation: new opportunities in heterocycloaddition chemistry[J].Tetrahedron Letters,2014,55：4690.

[4] Cohen A D,Showalter B M,Toscano J P. Time-resolved IR detection and study of an iminooxirane intermediate[J]. Organic Letters,2004, 6：401.

[5] Fishman J M,Kiessling L L.Synthesis of functionalizable and degradable polymers by ring opening metathesis polymerization[J].Angewandte Chemie-International Edition,2013, 52：5061.

[6]Jeffrey C S,Barnes K L,Eickhoff J A,et al.Generation and reactivity of aza-oxyallyl cationic intermediates: Aza-[4+3] cycloaddition reactions for heterocycle synthesis[J]. Journal of the American Chemical Society,2011,133：7688.

[7] Zhang K F, Yang C, Yao H Q,et al. [3+2] Cycloaddition reaction of in situ formed azaoxyallyl cations with aldehydes: an approach to oxazolidin-4-ones[J].Organic Letters, 2016, 18： 4618.

[8]Acharya A,Montes K,Jeffrey C S.Access to 4-oxazolidinones:A(3+2) cycloaddition approach[J]. Organic Letters, 2016, 18：6082.

[9] Acharya A, Anumandla D and Jeffrey C S. Dearomative indole cycloaddition reactions of aza-oxyallyl cationic intermediates: modular access to pyrroloindolines[J].Journal of the American Chemical Society，2015, 137：14858.

[10]DiPoto M C,Hughes R P,Wu J. Dearomative indole (3+2) reactions with azaoxyallyl cations - new method for the synthesis of pyrroloindolines[J].Journal of the American Chemical Society, 2015, 137：14861.

[11] Ji W Z,Yao L C,Liao X B. Dearomative indole (3+2) reactions with azaoxyallyl cations - new method for the synthesis of pyrroloindolines[J]. Organic Letters, 2016, 18：628.

[12] Li C,Jiang K,Ouyang Q,et al. [3+1]- and [3+2]-cycloadditions of azaoxyallyl cations and sulfur ylides [J]. Organic Letters, 2016, 18：2738.

[13] An Y Y,Xia H G,Wu J.Base-controlled [3+3] cycloaddition of isoquinoline N-oxides with azaoxyallyl cations[J].Chemical Communications,2016,52：10415.

[14]Acharya A,Eickhoff J A,Jeffrey C S. Intramolecular aza-[4+3] cycloaddition reactions of α-halohydroxamates[J]. Synthesis，2013，45：1825.

[15]Acharya A,Eickhoff J A,Chen K,et al.Access to bicyclic hydroxamate macrocycles via intramolecular aza-(4+3) cyloaddition reactions of aza-oxyallylic cation intermediates[J]. Organic Chemistry Frontiers,2016,3：330.

[16]Wang G Q,Chen R X,Wu M H,et al.Efficient one-pot synthesis of 1,3-dihydro-2H-pyrrol-2-one derivatives via aza-oxyallylic cations[J].Tetrahedron Letters,2017,58: 847.

[17]Wang G Q,Zhao S,Chen R X,et al.Synthesis of thiazolidin-4-ones via [3+2] cycloaddition of in situ generated aza-oxyallylic cations with isothiocyanates[J]. Tetrahedron Letters,2017, 58:4308.