楊融輝,廖愛軍

0 引言

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是我國(guó)發(fā)病率最高的非霍奇金淋巴瘤，惡性程度高。因受累淋巴結(jié)或組織結(jié)構(gòu)特異性，病理診斷并不困難。但伴漿細(xì)胞分化的DLBCL病例罕見，癥狀復(fù)雜，國(guó)內(nèi)外報(bào)道罕見。本文就1例伴漿細(xì)胞分化的DLBCL患者診治過程進(jìn)行分析。

1 臨床資料

1.1 病史 患者，男，73歲，以“腹股溝包塊進(jìn)行性腫大半年，肋骨疼痛2個(gè)月”為主訴入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)腹股溝包塊，逐漸增大。入院2個(gè)月前左側(cè)肋骨出現(xiàn)疼痛，半個(gè)月前出現(xiàn)下肢浮腫。外院化驗(yàn)檢查示HGB 58 g/L,尿蛋白++，骨穿考慮漿細(xì)胞疾病，遂于我院就診。病來無發(fā)熱寒戰(zhàn)，入院前3 d出現(xiàn)咳嗽，無咳痰，無胸悶氣短，無腹痛腹瀉等不適。既往貧血病史30余年，HGB波動(dòng)于80～100 g/L，貧血類型未知，未經(jīng)系統(tǒng)治療。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病病史，否認(rèn)過敏史，否認(rèn)家族遺傳病病史。

1.2 查體 神志清楚，貧血貌，皮膚蒼白，無出血點(diǎn)及皮疹，腹股溝可觸及多個(gè)腫大淋巴結(jié)，最大4.5 cm×3 cm，無觸痛，活動(dòng)度可。結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染，胸廓對(duì)稱，左季肋區(qū)肋骨壓痛+，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，腹平軟，全腹無壓痛反跳痛，肝、脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢浮腫。

1.3 輔助檢查 入院后血常規(guī)：WBC 4.5×109/L，HGB 60 g/L，PLT 168×109/L。肝功能：總蛋白69.7 g/L，白蛋白 23.2 g/L，白球比(A/G):0.50。貧血系列：促紅細(xì)胞生成素(EPO)70.97 mIU/ml，鐵蛋白 385.6 ng/ml。尿常規(guī)：尿蛋白+++。腦鈉肽(BNP)226.6 pg/ml，NT-proBNP 977.3 pg/ml。免疫球蛋白定量：IgM 38.60 g/L (參考范圍:0.4～1.5 g/L)，IgG 4.71 g/L (參考范圍:6.95～15.15 g/L)，IgA 0.29 g/L (參考范圍:0.97～3.2 g/L)。血清輕鏈檢測(cè)：κ輕鏈5.14 g/L (參考范圍:1.7～3.7 g/L)，λ輕鏈 0.46 g/L (參考范圍:0.9～2.1 g/L)，κ/λ 11.30 (參考范圍:1.35～2.65)。血清免疫固定電泳：?jiǎn)慰寺gM-κ陽性，尿免疫固定電泳陰性。血清β2微球蛋白 10.4 mg/L (參考范圍:0.7～1.8 mg/L)，尿β2微球蛋白57.6 mg/L (參考范圍:<0.24 mg/L)，CA125 35.77 U/ml(參考范圍:<35 U/ml)。乙肝、丙肝、艾滋病檢測(cè)均為陰性。MYD88L265P基因突變檢測(cè)：陰性。胸腹聯(lián)合CT：縱隔內(nèi)、頸部及雙側(cè)腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)。胸10椎體楔形變。脾大，腹膜后、雙髂血管旁及雙側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)，左側(cè)第6前肋高密度影，性質(zhì)待定；左側(cè)第7前肋陳舊性骨折？骶骨及雙髂骨骨質(zhì)改變。骨髓涂片：淋巴樣漿細(xì)胞占16.40%，胞體大小不等，呈圓形或橢圓形，胞漿量豐富，呈藍(lán)紫色或灰藍(lán)色，嗜堿，部分邊緣不整，可見偽足，胞核多偏位，核質(zhì)較致密或凝集，核仁1～2個(gè)，清晰可見(見圖1)。

圖1 淋巴樣漿細(xì)胞(1 000×)

骨髓免疫分型：異常B淋巴細(xì)胞占30.34%，F(xiàn)SC小到中等，表達(dá)CD45、CD19、CD20、CD22、CD38、CD138、Bcl-2、CD79b、sIgM、κ輕鏈，部分細(xì)胞表達(dá)CD200、FMC7，但CD4、CD8、CD3、CD5、CD23、CD25、CD10、CD43、CD56、CD103、CD11c、ZAP-70、Ki-67及λ輕鏈陰性。

右腹股溝淋巴結(jié)活檢：符合非生發(fā)中心來源(nonGCB)DLBCL。

淋巴結(jié)免疫組化:CK(-);CD3(部分+);CD20(大細(xì)胞+);CD21(示不規(guī)則FDC網(wǎng));Ki-67(局灶高表達(dá)約80%+);CD30(散在+且強(qiáng)弱不等);CD10(散在+);Bcl-6(散在+);Bcl-2(+);CD5(部分+);Cyclin D1(散在+);MUM-1(-);CD38(部分+);CD138(部分+);sIgM;κ輕鏈。原位雜交：EBER(-)。

1.4 診治經(jīng)過 患者診斷為DLBCL Ⅳ A期,IPI 評(píng)分2分。因經(jīng)濟(jì)原因，患者拒絕美羅華靶向治療，予CHOP方案化療(環(huán)磷酰胺0.6 g d1,3，吡柔比星80 mg d1，長(zhǎng)春地辛4 mg d1，地塞米松10 mg d1～5)。4個(gè)療程后患者拒絕繼續(xù)化療，隨訪半年，疾病未進(jìn)一步進(jìn)展，目前繼續(xù)隨訪中。

2 討論

患者血清單克隆IgM-κ輕鏈的出現(xiàn)提示B細(xì)胞-漿細(xì)胞過度增殖，產(chǎn)生大量免疫球蛋白碎片[1]，這一現(xiàn)象常見于意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤(LPL)/華氏巨球蛋白血癥(WM)等疾病[2]。同時(shí)，約1/3的脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)患者單克隆免疫球蛋白表達(dá)，且大多數(shù)存在外周血和骨髓同時(shí)受累[3]?；颊唛L(zhǎng)期貧血史，近期貧血加重，脾大、多發(fā)淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大，提示血液腫瘤的可能性。其骨髓涂片可見大量淋巴樣漿細(xì)胞，這種伴漿細(xì)胞分化的細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征常見于SMZL、LPL/WM患者。但患者M(jìn)YD88陰性，不支持LPL/WM診斷。結(jié)合患者骨髓免疫分型：可見單克隆異常B淋巴細(xì)胞，表達(dá)CD19、CD20、CD79b、IgM、κ，不表達(dá)CD5、CD10、CD103，符合SMZL免疫表型[3]。但是，患者有骨痛癥狀，影像學(xué)提示有多發(fā)骨質(zhì)改變，考慮骨浸潤(rùn)，而惰性淋巴瘤很少出現(xiàn)骨骼受累[4]。因此進(jìn)一步做腹股溝淋巴結(jié)活檢，病理確診為非GCB DLBCL。

DLBCL為非霍奇金淋巴瘤最常見的亞型，與小B細(xì)胞淋巴瘤不同，DLBCL很少伴隨骨髓漿細(xì)胞分化[5-6]。但多數(shù)情況下，漿細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞之間具有輕鏈限制性，表達(dá)相同輕鏈或免疫球蛋白[7]。該患者血象、骨髓和淋巴結(jié)活檢顯示相同的單克隆IgM-κ分泌，推測(cè)骨髓漿細(xì)胞分化仍與DLBCL相關(guān)。DLBCL患者病理常表現(xiàn)為表面免疫球蛋白(sIg)陽性，主要為IgM/G，可以有外周血單克隆免疫球蛋白陽性。Gavrilina等[8]報(bào)道，22.6%(21/93)的DLBCL患者外周血單克隆免疫球蛋白陽性，約9.3% 的DLBCL患者出現(xiàn)單克隆IgM-κ或IgM-λ，19.1% 的DLBCL患者出現(xiàn)IgM-κ/IgM-λ比例異常[9]。單克隆IgM出現(xiàn)的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與MYD88基因突變無明顯關(guān)聯(lián)[10]，可能與骨髓漿細(xì)胞分化有關(guān)[9]。

DLBCL的一線治療方案-R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)中，雖然利妥昔單抗的應(yīng)用可明顯改善患者預(yù)后，但DLBCL患者的5年總體生存率(OS)僅為40%～65%。國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)是DLBCL預(yù)后評(píng)價(jià)最常用的方法，根據(jù)患者年齡、乳酸脫氫酶(LDH)、受累界外部位及疾病分級(jí)進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)，IPI評(píng)分≤1分、2分、3分，≥4分患者5年總體生存率分別為70%～80%、50%～60%、40%～50%和20%～30%[11]。此外，伴有單克隆免疫球蛋白分泌是DLBCL預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12-13]，無論是單克隆IgM-κ或IgM-λ出現(xiàn)，還是IgM-κ/IgM-λ比例異常，均提示不良預(yù)后，與無上述異?；颊呦啾?，5年OS分別為 50.8%和78.1%[8]。血清IgM單克隆陽性患者對(duì)R-CHOP方案反應(yīng)較差，PFS及OS均明顯低于無單克隆IgM分泌患者[14]。本例患者為伴漿細(xì)胞分化的DLBCL患者，分泌單克隆IgM-κ，IPI評(píng)分2分，預(yù)后不良。患者因經(jīng)濟(jì)原因未能使用利妥昔單抗，采用CHOP方案治療。而CHOP方案治療DLBCL的5年生存率僅為30%左右[15]。該患者經(jīng)過4個(gè)療程CHOP方案化療僅取得PR，后因經(jīng)濟(jì)原因放棄治療，失訪。

綜上，若本例患者僅根據(jù)骨髓細(xì)胞形態(tài)及骨髓免疫表型診斷為SMZL，并按照SMZL而非侵襲性淋巴瘤進(jìn)行治療，必定會(huì)延誤診治，導(dǎo)致不良預(yù)后。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)重視患者與擬診不符的癥狀，做到周到細(xì)致的全面分析，才能對(duì)患者做出正確的診斷及治療。

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