王旖君，張禎，李財峰，張營，高瑩，王昭，王志強(qiáng)△

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）是由活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增殖失控并分泌大量炎性細(xì)胞因子而引起的過度炎癥反應(yīng)［1］，較為罕見，但病死率很高［2］。其病情兇險，診斷困難，患者可很快死于感染和多臟器功能衰竭［3］。一般認(rèn)為在初次常規(guī)或重新強(qiáng)化治療2～4周后患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無明顯改善甚至惡化即可歸為難治性HPS的范疇，超過該時限的延誤很有可能導(dǎo)致病情加重、甚至死亡等不良后果［4］。因此，不少學(xué)者提出了挽救性治療的理念與及時治療的必要性［5］。本文是對天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科成功搶救的1例難治性HPS并發(fā)多臟器功能衰竭患者所做的回顧性綜合報告，不僅完整回顧了整個救治過程，還特別依據(jù)挽救性治療的理念對該患者進(jìn)行了臨床實(shí)踐，旨在探討重癥難治性HPS在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）搶救中的策略與體會。

1 臨床資料

患者 女，29歲。主因間斷發(fā)熱2周，周身皮疹3 d，于2014年9月15日入住天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染免疫科。2周前，患者出現(xiàn)低熱，體溫37.8℃左右，同時發(fā)現(xiàn)頸部及腹股溝淋巴結(jié)稍大，自認(rèn)為“感冒”，未進(jìn)行特殊處理。3 d前體溫波動增大，最高達(dá)38.5℃，自服退熱藥無緩解。患者自感頸部淋巴結(jié)有所增大，伴周身散在皮疹，故以“上呼吸道感染，傳染性單核細(xì)胞增多癥?血液系統(tǒng)惡性腫瘤？結(jié)締組織病？”等為初步診斷收住院。既往體健，育有一子，無毒物接觸史。入感染科之時，持續(xù)表現(xiàn)為中等度發(fā)熱，體溫波動明顯，介于37.0～38.5℃。查體見頸部及腹股溝淋巴結(jié)如綠豆樣大小，周身散在點(diǎn)狀粟粒樣皮疹。懷疑病毒性上呼吸道感染，予甲基潑尼松龍40 mg每天1次；噴昔洛韋500 mg每12 h 1次，對癥處理后好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常，于2014年9月30日出院。出院后1周，患者于家中受涼后再度出現(xiàn)高熱，體溫達(dá)39.5℃，于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染免疫科門診檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、血小板有明顯減低趨勢，并出現(xiàn)肝功能明顯異常?；颊哂?014年10月3日主因“發(fā)熱伴周身皮疹加重2 d”，擬定診斷與前次住院相同，再次入住感染免疫科。當(dāng)時實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)出“血三系”（血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板）進(jìn)行性下降，肝功能惡化，凝血異常。綜合治療1周余，延用激素控制炎癥，吲哚美辛降溫，噴昔洛韋、膦甲酸鈉抗病毒的基礎(chǔ)上，聯(lián)合美羅培南、萬古霉素、卡泊芬凈、哌拉西林他唑巴坦等抗細(xì)菌真菌感染，并于2014年10月10日及10月11日2次行血漿置換治療，每次血漿用量約1 500 mL。但體溫?zé)o改善，仍持續(xù)高熱39℃以上，并呈現(xiàn)多臟器損害狀態(tài)。次日行PET-CT檢查：肝脾明顯腫大，尤以脾臟突出，有特征性放射性濃集表現(xiàn)，見圖1、2；經(jīng)全院會診后于2014年10月13日轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科。

患者轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科后，體格檢查：體溫（T）38.3℃，心率（HR）82次/min，呼吸（R）17次/min，無創(chuàng)血壓（NIBP）122/67 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧飽和度（SpO2）1（鼻導(dǎo)管吸氧5 L/min）；神志清，但精神差，煩躁不安；皮膚黏膜及鞏膜明顯黃染，周身散在皮疹及出血點(diǎn)；雙側(cè)頸前、頸后及腹股溝淋巴結(jié)呈進(jìn)行性腫大，最大的如蠶豆大小。腹部膨隆、腹圍102 cm（體健時約80 cm），又以左上腹脾區(qū)腫脹明顯；雙下肢水腫（+++）。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）0.7×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)（RBC）1.03×1012/L，血紅蛋白（Hb）50 g/L，血小板計數(shù)（PLT）15×109/L；肝功能檢查：纖維蛋白原（FIB）0.55 g/L；乳酸脫氫酶（LDH）1 607 U/L，總膽紅素（TBIL）126.3 μmol/L，總蛋白（TP）45 g/L，白蛋白（ALB）19 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）97 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）439 U/L，血清鐵蛋白（SF）1.032×105μg/L；NK細(xì)胞活性15.46%（正常參考值15.11%～26.91%）；可溶性IL-2受體（sCD25）＞44 000 ng/L（正常參考值＜6 400 ng/L）；EB病毒DNA復(fù)制載量6.67×106拷貝/mL（正常參考值＜400拷貝/mL）；查風(fēng)濕免疫全項(xiàng)、降鈣素原（PCT）、G試驗(yàn)未見異常?？紤]患者嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，免疫力低下，給予重癥監(jiān)護(hù)，冰毯物理降溫，輸注新鮮全血，血小板、白蛋白、纖維蛋白原等血液支持治療，抗細(xì)菌與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用。但患者仍間斷高熱體溫39℃以上，血象繼續(xù)惡化，嚴(yán)重凝血功能異常，周身大面積瘀斑與出血點(diǎn)，以胸、背部為著。同時，心肌酶顯著升高，磷酸肌酸激酶（CK）450 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）65 U/L，肌鈣蛋白T（cTnT）0.18 μg/L，伴陣發(fā)室性心律失常。

本例患者在ICU中臨床特征存在的一些特異性表現(xiàn)，歸納如下：（1）發(fā)熱：體溫39℃持續(xù)1周以上。（2）中度脾腫大（肋緣下5 cm），PET-CT有特征性放射性濃集表現(xiàn)。（3）Hb 50 g/L，PLT 15×109/L（最低達(dá)3×109/L），WBC 0.7×109/L，明顯的“血三系”減低；骨穿示骨髓粒紅系增生，但未見噬血現(xiàn)象。（4）低纖維蛋白原血癥：FIB 0.55 g/L。（5）NK細(xì)胞活性較低：NK細(xì)胞活性15.46%。（6）高鐵蛋白血癥：SF 1.032×105μg/L。（7）可溶性IL-2受體水平明顯升高：sCD25＞44 000 ng/L。（8）EB病毒DNA復(fù)制載量顯著升高，達(dá)6.67×106拷貝/mL。根據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，經(jīng)津京兩地專家多次會診，最終確診為EB病毒相關(guān)性組織淋巴細(xì)胞性噬血綜合征。

2 治療體會與關(guān)鍵點(diǎn)

2.1 初治 患者轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科后，WBC最低0.12×109/L，處于粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)，有極高的感染風(fēng)險。為預(yù)防感染，將患者轉(zhuǎn)至ICU層流正壓病房。盡管感染風(fēng)險極高，但由于病情進(jìn)展極快，經(jīng)慎重考慮，仍于轉(zhuǎn)入3 d后（2014年10月16日）給予依托泊苷（etoposide，VP-16，江蘇恒瑞醫(yī)藥）150 mg靜脈滴注化療1次。輔以甲基潑尼松龍40 mg每12 h 1次，連續(xù)應(yīng)用3 d。但是，患者體溫仍每日最高達(dá)39℃以上，精神食欲差，出血傾向加重，腹部皮下多發(fā)自發(fā)性血腫，黃疸加重。在一系列抗感染，保肝降酶，補(bǔ)充血制品，控制心律失常等對癥綜合治療下，2014年10月22日查WBC恢復(fù)到4.13×109/L，Hb 115 g/L，PLT 42×109/L，F(xiàn)IB 2.57 g/L，ALB補(bǔ)充到40 g/L，ALT 36 U/L，AST 113 U/L，SF 1.707×104μg/L，肌酐（Cr）正常范圍，EB病毒DNA復(fù)制載量1.18×104拷貝/mL，較轉(zhuǎn)入時6.67×106拷貝/mL有明顯降低。但TBIL升至328.8 μmol/L，血氨（NH3）101 μmol/L，考慮出現(xiàn)早期肝功能衰竭，于2014年10月24日及10月25日緊急行血液膽紅素灌流吸附治療后，TBIL暫時降至178.3 μmol/L，SF 9.884×103μg/L。

2.2 挽救治療一 由于患者病情未見明顯好轉(zhuǎn)，綜合津京兩地專家的會診意見與指南建議，考慮患者為難治性噬血細(xì)胞綜合征。故于轉(zhuǎn)入ICU層流正壓病房13 d后（2014年10月26日）患者各臟器功能暫時穩(wěn)定的條件下，決定采用挽救性治療方案，即在原有的化療方案基礎(chǔ)上調(diào)整為以阿霉素類為主體的聯(lián)合化療方案。應(yīng)用VP-16 150 mg聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素20 mg各1次治療，同時應(yīng)用甲基潑尼松龍820 mg每天1次靜脈沖擊，連用3 d。該方案實(shí)施后僅2 d，患者情況明顯穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，體溫基本控制于37℃左右，食欲好轉(zhuǎn)，皮下出血明顯減輕，黃疸明顯減輕。

2.3 病情平穩(wěn)與再燃復(fù)治 隨后于2014年11月3日及11月13日，查EB病毒DNA復(fù)制載量下降至1.18×103拷貝/mL和＜400 拷貝/mL（實(shí)測值63.0）；SF 4.44×103μg/L和3.47×103μg/L，提示患者在化療和初次挽救性治療后病毒復(fù)制得到了有效的控制。延續(xù)治療給予VP-16 150 mg每周1次。

但患者于2014年11月14日再次出現(xiàn)體溫升高，達(dá)39℃。復(fù)查發(fā)現(xiàn)，再次出現(xiàn)白細(xì)胞與血紅蛋白下降，WBC 3.09×109/L，Hb 108 g/L。腹CT示脾明顯增大，腹壁多發(fā)血腫；2014年11月20日復(fù)查發(fā)現(xiàn)EB病毒DNA復(fù)制載量反跳，升至4.13×104拷貝/mL。北京專家根據(jù)EB病毒復(fù)制量增加及血液系統(tǒng)再變，考慮噬血再燃。再次給予挽救方案化療的同時，建議積極準(zhǔn)備干細(xì)胞移植，同時因血液系統(tǒng)疾病化療后感染風(fēng)險高，予抗生素升級處理。

2.4 挽救治療二 于2014年11月20日和11月22日，分別給予VP-16 150 mg和脂質(zhì)體阿霉素20 mg各1次。同時，靜脈應(yīng)用大劑量甲基潑尼松龍沖擊，820 mg每天1次，共3 d。1周后沿用VP-16 150 mg鞏固效果，此后血常規(guī)及凝血功能，肝腎功能再次恢復(fù)至正常，黃疸消失，生命體征平穩(wěn)，體溫、二便正常，可正常進(jìn)食及基本生活自理。以上均表明在ICU的一系列治療下，血液系統(tǒng)病變得到了有效控制。但是，患者EB病毒DNA復(fù)制載量（1.3×104拷貝/mL）和鐵蛋白（5.45×103μg/L）仍持續(xù)高位，顯示噬血再燃，尚無緩解。結(jié)合患者治療體會與當(dāng)時臟器功能恢復(fù)情況：血常規(guī)及凝血功能大致正常，肝腎功能基本正常，各項(xiàng)生命體征平穩(wěn)，體能明顯恢復(fù)（可自行下床活動），故在1周后轉(zhuǎn)往?？漆t(yī)院行造血干細(xì)胞移植治療，以期從病因根治噬血細(xì)胞綜合征。

2.5 ICU輔助治療體會 首先是感染防控?；颊邍?yán)重白細(xì)胞缺乏，WBC最低0.12×109/L，且經(jīng)過多次化療。但是，依托ICU嚴(yán)格的無菌操作與消毒隔離措施，配合層流病房隔離及ICU高水平護(hù)理管控，多次復(fù)查PCT、G試驗(yàn)等感染指標(biāo)及影像學(xué)均未發(fā)現(xiàn)明顯感染征象，取得了理想的預(yù)期效果。其次是及時的血液治療支持。患者嚴(yán)重貧血，凝血異常，PLT最低15×109/L，F(xiàn)IB最低0.55 g/L，且全身多發(fā)片狀皮下出血，腹部皮下多發(fā)自發(fā)性血腫，給予輸注大量新鮮全血，補(bǔ)充纖維蛋白原、冷沉淀及血小板，同時在凝血嚴(yán)重異常條件下，多學(xué)科配合，精準(zhǔn)定位，建立深靜脈搶救通路。第三是有效的臟器功能支持?；颊哂袊?yán)重的臟器損害，實(shí)施挽救化療方案前就出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)，TBIL升至328.8 μmol/L。通過床旁血液凈化，膽紅素吸附，ICU綜合搶救技術(shù)最大限度地保證了患者在治療期間的臟器承載能力。同時，床旁超聲心動、CT、磁共振等影像技術(shù)，對評估心肺腦功能，從而對癥保護(hù)心肌、氣道，降低化療藥物的心肌和肺間質(zhì)損害起到了巨大的作用。最后，病情監(jiān)控指標(biāo)的選取至關(guān)重要。針對患者病情連續(xù)監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能，尤其針對噬血細(xì)胞綜合征連續(xù)監(jiān)測SF及EB病毒DNA復(fù)制載量，對挽救性治療方案的選擇、調(diào)整和升級起到了關(guān)鍵的導(dǎo)向性意義。將患者病情變化及治療過程簡要總結(jié)如下，見表1。

3 討論

HPS又名噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是由活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增殖失控并分泌大量炎性細(xì)胞因子（形成細(xì)胞因子風(fēng)暴）而引起的過度炎癥反應(yīng)，使患者處于一種嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)，可危及生命；主要癥狀和體征是長期發(fā)熱、肝脾腫大和全血細(xì)胞減少。特征性生化標(biāo)志物包括血三酰甘油、鐵蛋白升高，纖維蛋白原降低等［1］。根據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)，分子生物學(xué)診斷符合噬血細(xì)胞綜合征或以下8項(xiàng)中滿足5項(xiàng)即可診斷：（1）發(fā)熱。持續(xù)時間＞7 d，體溫＞38.5℃。（2）脾臟腫大（肋緣下≥3 cm）。（3）血細(xì)胞減少（外周血三系中至少有兩系以上減少）。Hb＜90 g/L（＜4周的嬰兒Hb＜100 g/L），PLT＜100×109/L，N＜1.0×109/L，且非骨髓造血功能減低所致。（4）高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥。空腹三酰甘油≥3.0 mmoL/L，F(xiàn)IB≤1.5 g/L。（5）骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象。（6）NK細(xì)胞活性減低或缺失。（7）高鐵蛋白血癥。SF≥500 μg/L。（8）sCD25水平明顯升高［6］。其中血清sCD25及外周血NK細(xì)胞活性檢測是HPS重要的輔助診斷指標(biāo)［7］。本例患者符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)多達(dá)6項(xiàng)。

HPS包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，兩者均以全身性炎癥、嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫介導(dǎo)的器官損傷為特征。原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征是由參與顆粒介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用的基因突變引起的，繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征發(fā)生于感染，惡性腫瘤或自身免疫性/自身炎性疾病的情況下［8］，其中感染相關(guān)性HPS極為常見。許多病原體與HPS有關(guān)。在這些病原體中，與皰疹病毒家族，特別是與巨細(xì)胞病毒和EB病毒感染相關(guān)的HPS最為常見，而EB病毒被認(rèn)為是最常引起感染相關(guān)性HPS的病原體［9］。HPS的治療策略主要分為短期策略和長期策略。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性HPS，患者最初都以全身性過度炎癥反應(yīng)為主要特征，因此短期策略都是以控制過度炎癥為主；而長期策略則以糾正潛在的免疫缺陷為主［10］，包括進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植來糾正缺陷基因（原發(fā)性HPS）以及積極控制原發(fā)?。ɡ^發(fā)性HPS）［4］。

Tab.1 Changes of disease and the process of treatment表1 病情變化及治療過程

第1個HPS國際治療標(biāo)準(zhǔn)（HLH-94治療方案）是1994年由國際組織細(xì)胞協(xié)會HLH研究小組提出的，該方案包括用免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物進(jìn)行的初始強(qiáng)化治療8周，目的是誘導(dǎo)處于活動狀態(tài)的疾病緩解，故也可稱為誘導(dǎo)治療［11］。具體方案為應(yīng)用VP-16聯(lián)合地塞米松，同時，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤被推薦用于進(jìn)行性神經(jīng)癥狀和（或）持續(xù)存在異常腦脊液檢查結(jié)果的患者。8周后，患者可以繼續(xù)治療或停止治療，或進(jìn)行allo HSCT［12］。而如今，HLH-2004治療方案已經(jīng)成為HPS治療新的主流，其中仍包含前8周的誘導(dǎo)治療，具體方案為VP-16聯(lián)合地塞米松及環(huán)孢素，部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者可給予鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和潑尼松龍。誘導(dǎo)治療后可轉(zhuǎn)為維持治療［6］。對于EB病毒感染相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征（EBV-HLH），其診斷需符合HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)、存在EB病毒感染證據(jù)（血清EB病毒DNA復(fù)制載量升高可確診EB病毒感染），同時除外原發(fā)性HPS及淋巴瘤相關(guān)HPS等原發(fā)?。?3］，病情復(fù)雜，治療棘手，雖然是病毒感染，但在目前，抗病毒治療在EBV-HLH治療中的作用仍有待明確［14］。VP-16能夠強(qiáng)烈地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶2，從而導(dǎo)致病毒的雙鏈DNA斷裂［15］。目前在其治療藥物的選擇中有著不可替代的作用。

對于難治性噬血細(xì)胞綜合征，目前沒有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為在初次常規(guī)或重新強(qiáng)化治療2～4周后患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無明顯改善甚至惡化即可歸為難治性HPS的范疇，超過該時限的延誤治療很有可能導(dǎo)致病情加重、甚至死亡等不良后果［4］。因此，不少學(xué)者提出了挽救性治療的理念與及時治療的必要性［5］，但目前尚無統(tǒng)一方案。值得一提的是，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院進(jìn)行了第1個關(guān)于成人難治性HPS的前瞻性臨床研究［16］；對63例難治性HPS患者給予脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合VP-16及甲基潑尼松龍（DEP）作為挽救治療方案；結(jié)果顯示，完全緩解17例（27.0%），部分緩解31例（49.2%），總體反應(yīng)率為76.2%（48/63）；對DEP無反應(yīng)的患者在搶救治療后4周內(nèi)死亡，48例獲得完全或部分緩解的患者中有29例在隨后的化療、allo HSCT或脾切除術(shù)后存活。這項(xiàng)研究表明DEP方案是成人難治性HPS的有效挽救方案［17］。除此之外，血漿置換也是快速清除血清中大量炎性細(xì)胞因子的可靠而有效的治療方法［18］。

HPS病情兇險，診斷困難，患者可很快死于感染和多臟器功能衰竭。有研究指出，大多數(shù)HPS病例死亡均發(fā)生于前8周［3］。所以在HPS治療的早期，不管患者是處于誘導(dǎo)治療還是處于挽救治療階段，及時而有力的支持治療必不可少。本例患者搶救成功的關(guān)鍵點(diǎn)不僅僅是抓住了初治的早期以及挽救治療的及時性、有效性，更是與感染的治療與預(yù)防，血液系統(tǒng)功能維護(hù)，重要臟器功能的保護(hù)，營養(yǎng)補(bǔ)充與身體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定等方面密不可分。例如患者短期內(nèi)肝功能迅速惡化，黃疸，腹脹，“血三系”明顯減低，凝血功能嚴(yán)重異常，全身出血傾向等危機(jī)的應(yīng)對和處理：在TBIL急劇上升時及時進(jìn)行了血液凈化及血液灌流，減輕了高膽紅素血癥的全身損害，為治療贏得了寶貴的時間；在血小板、纖維蛋白原極低，嚴(yán)重出血傾向時及時有效地進(jìn)行了B超引導(dǎo)下深靜脈穿刺置管，為后期化療及支持治療提供了重要保障。以上這些都充分體現(xiàn)了ICU的價值所在。在阿霉素類藥物化療期內(nèi)曾出現(xiàn)心肌損害所致的惡性心律失常，正是ICU的實(shí)時監(jiān)護(hù)，使病情得以及時發(fā)現(xiàn)和處理，化解了對生命的威脅。在中性粒細(xì)胞缺乏情況下的化療，嚴(yán)重感染導(dǎo)致死亡風(fēng)險極高，但患者的搶救治療始終于ICU而非普通病房中進(jìn)行，依托ICU強(qiáng)大的臟器支持能力和細(xì)致專業(yè)的監(jiān)護(hù)、護(hù)理以及評估體系，最終成功避免了患者因多臟器衰竭及嚴(yán)重感染而導(dǎo)致的不良后果，為后期造血干細(xì)胞移植爭取到了時間。

總之，在及時正確治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，諸如挽救性治療等新理念的引入，對HPS的綜合救治給我們以深刻的體會。同時，有效的感染控制和全面的臟器支持，可明顯改善HPS的階段性治療結(jié)局，為HPS患者的存活提供可能。這也為HPS的治療理論提供了新的嘗試。

（圖1、2見插頁）

Fig.1 PET-CT images suggest the increased metabolism in spleen and bone marrow,and no signs of the malignant solid tumor圖1 PET-CT示脾及骨髓代謝彌漫增高，未見惡性實(shí)體腫瘤征象

Fig.2 PET-CT images show characteristic radioactive concentration圖2 PET-CT有特征性放射性濃集表現(xiàn)

Fig.1 Bone window圖1 骨窗

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