金小紅,章佳安，張玉霖

(湖北科技學(xué)院 藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100)

隨著有機(jī)合成化學(xué)的發(fā)展，不對稱合成已經(jīng)成為有機(jī)合成研究中最為活躍的領(lǐng)域之一。不對稱催化作為一類高效的不對稱合成方法已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。近年來，有機(jī)胺類催化劑在不對稱催化合成中受到廣泛關(guān)注，其中手性伯氨-硫脲作為一類典型的雙官能有機(jī)小分子胺類催化劑[1]，被廣泛應(yīng)用于催化不對稱Michael加成[2]、Diels-Alder[3]、Mannich[4]、Michael-adol串聯(lián)[5]等有機(jī)反應(yīng)，具有良好的不對稱催化效果。但小分子手性催化劑難以分離回收重復(fù)使用的缺點(diǎn)，使得不對稱催化反應(yīng)難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用。解決催化劑回收困難的傳統(tǒng)方法之一是將手性催化劑支載在催化劑載體上，以簡化產(chǎn)物與催化劑的分離純化，便于催化劑回收重復(fù)使用[6-8]。在手性催化劑載體中，可溶性載體因其能實(shí)現(xiàn)均相反應(yīng)明顯優(yōu)于不溶性載體。與線聚苯乙烯、聚乙二醇等載體相比，季鏻鹽有著非常低的分散粘度，較大的支載量和熱穩(wěn)定性，其在二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中具有很好的溶解性，而在乙醚、甲基叔丁醇等溶劑中不溶，能快速沉淀析出，便于分離純化，是一類良好的可溶性載體。

本文以季鏻鹽為可溶性載體，制得季鏻鹽支載手性伯胺-硫脲雙功能手性催化劑1(Scheme 1)，并將其應(yīng)用于催化不對稱Diels-Alder反應(yīng)，探討其不對稱催化反應(yīng)效果(Scheme 2)。

Scheme 1 季鏻鹽支載手性伯胺-硫脲雙功能手性催化劑的合成路線

Scheme 2 季鏻鹽支載手性伯胺-硫脲催化不對稱Diels-Alder反應(yīng)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑處理

1.1.1 儀器

核磁共振儀Bruker AV-400 ,CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；元素分析儀：德國元素(Elementar)UNICUBE；高效液相色譜儀:島津LC-16；TLC紫外燈檢測儀：河南予華儀器有限公司，254 nm和365 nm紫外光照射。

1.1.2 試劑處理

四氫呋喃AR，鈉絲回流處理；環(huán)戊二烯：二聚環(huán)戊二烯加熱到200 ℃蒸餾；對氨基苯酚、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯、二硫化碳、二環(huán)己基碳酰亞胺、(1S,2S)-1,2-二苯基乙二胺、2-丁烯醛、反式-2-戊烯醛、反式肉桂醛、4-甲氧基肉桂醛、4-硝基肉桂醛等試劑均為 AR，未經(jīng)處理直接使用。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 (4-((4-氨基苯氧基)甲基)苯基)三苯基磷六氟磷酸鹽3的合成

對羥甲基苯基-三苯基磷六氟磷酸鹽2(參照文獻(xiàn)[9]方法制備得到)(1.54 g,3 mmol)、對氨基苯酚(0.50 g,4.5 mmol)及三苯基膦(1.18 g,4.5 mmol)溶解在無水四氫呋喃(30 mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下0℃攪拌15 min.恒壓漏斗滴加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)(0.9 mL,4.5 mmol)的無水四氫呋喃(10 mL)混合溶液，氮?dú)夥障路磻?yīng)15 h.反應(yīng)完畢，旋蒸除去大部分溶劑，剩余溶液約2 mL，劇烈攪拌下加入冰乙醚(30 mL)，析出白色固體，過濾、洗滌、干燥得化合物3(1.63 g，產(chǎn)率90%)。1H NMR(600 MHz,CDCl3)：δ=7.90-7.86 (m,3H,ArH),7.83-7.81 (m,2H,ArH),7.74-7.70 (m,6H,ArH),7.63-7.59 (m,8H,ArH),7.10 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),6.90 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),5.46 (s,2H,NH2),5.16 (s,2H,CH2O)。13C NMR (150 MHz,CDCl3):δ=143.5,141.3,138.2,136.5,134.8,131.5,129.5,126.3,118.5,116.8,72.9.元素分析計算值(C31H27F6NOP2)：C 61.49，H 4.49，N 2.31；實(shí)測值：C 61.32，H 4.58，N 2.42。

1.2.2 (4-((4-異硫氰酸酯基苯氧基)甲基)苯基)三苯基磷六氟磷酸鹽4的合成

化合物3(1.51 g,2.5 mmol)溶解在無水四氫呋喃(30 mL)中，-10℃緩慢滴加二硫化碳CS2(0.9 mL，15 mmol)，然后再加入二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)(0.51 g,2.5 mmol)，維持-10℃反應(yīng)24 h.反應(yīng)完畢，旋蒸除去大部分溶劑，剩余溶液約2 mL，加入冰乙醚(30 mL)，析出淡黃色固體，過濾、洗滌、干燥得化合物4(1.36 g，產(chǎn)率84%)。1H NMR(600 MHz,CDCl3): δ=7.89-7.86 (m,3H,ArH),7.82-7.80 (m,2H,ArH),7.76-7.73 (m,6H,ArH),7.65-7.61 (m,8H,ArH),7.37 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),7.13 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),5.15 (s,2H,CH2O)。13C NMR (150 MHz,CDCl3):δ=149.6,137.5,136.9,135.6,134.0,130.9,128.8,124.6,124.0,118.8,116.5,72.5.元素分析計算值(C32H25F6NOP2S)：C 59.35，H 3.89，N 2.16；實(shí)測值：C 59.23，H 3.92，N 2.22。

1.2.3 (4-((4-(3-((1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯乙基)硫脲)苯氧)甲基)苯基)三苯基磷六氟磷酸鹽1的合成

化合物4(1.30 g,2 mmol)溶解在四氫呋喃(20 mL)中，加入(1S,2S )-1,2-二苯基乙二胺(0.42 g,2 mmol)，于25℃反應(yīng)6 h。反應(yīng)完畢，旋蒸除去大部分溶劑，剩余溶液約2 mL，加入冰乙醚(30 mL)，析出淡黃色固體，過濾、洗滌、干燥得季鏻鹽支載手性伯氨-硫脲1(1.20 g，產(chǎn)率70%)1H NMR(600 MHz,CDCl3):δ=8.65 (s,2H,NH2),8.10 (s,1H,NHCS),7.90-7.87 (m,3H,ArH),7.83-7.80 (m,2H,ArH),7.76-7.73 (m,6H,ArH),7.66-7.63 (m,12H,ArH),7.36-7.32 (m,8H,ArH),7.06 (d,J=7.8 Hz,2H,ArH),5.19 (s,2H,CH2O),4.41 (d,J = 4.2 Hz,1H,NHCH),4.17 (d,J = 4.2 Hz,1H,NH2CH).13C NMR (150 MHz,CDCl3):δ=180.5,148.2,145.6,143.8,141.5,137.2,136.9,135.8,134.2,131.4,128.6,127.1,126.5,125.6,124.2,123.9,122.4,118.5,117.2,116.5,114.8,71.5,69.8.元素分析計算值(C46H41F6N3OP2S)：C 64.26，H 4.81，N 4.89；實(shí)測值：C 63.95，H 4.90，N 4.96。

1.2.4 催化不對稱Diels-Alder反應(yīng)的一般步驟

催化劑1(0.1 mmol)溶于甲醇和水(CH3OH /H2O= 95/5，體積比)的混合溶劑(2 mL)，加入乙酸 (0.1 mmol)，室溫攪拌5 min.依次加入反式肉桂醛(1.0 mmol)和環(huán)戊二烯(4.0 mmol)，25℃ 反應(yīng)24 h.加入硫酸鎂，2 h后過濾，減壓蒸餾除去溶劑.殘余物溶于二氯甲烷(2 mL)，加入冰乙醚(30 mL)，析出淡黃色固體，過濾、洗滌、干燥得季鏻鹽支載手性伯氨-硫脲4(回收率80%～90%).濾液減壓濃縮，然后加入三氟乙酸、水和氯仿(TFA/H2O/CHCl3=1/1/2，體積比)的混合溶液(2 mL)，25℃攪拌2 h后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至7，然后用乙醚萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，粗產(chǎn)物柱層析得無色油狀液體產(chǎn)物.產(chǎn)物的endo/exo比例由1H NMR檢測得到.所有的Diels-Alder加成產(chǎn)物均為已知物，圖譜數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報道一致[10-11]。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑分離純化

季鏻鹽易溶于二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺等極性溶劑，不溶于乙醚、叔丁醇甲醚、正己烷等非極性溶劑，因而以季鏻鹽為載體的反應(yīng)都可以在二氯甲烷等溶液中進(jìn)行液相均相反應(yīng)，反應(yīng)完畢后產(chǎn)物可通過乙醚等溶劑將其沉淀，方便分離純化，所合成的季鏻鹽支載伯胺-硫脲雙功能手性催化劑可以實(shí)現(xiàn)回收重復(fù)使用。

2.2 催化反應(yīng)條件探討

為了探討所合成季鏻鹽支載伯胺-硫脲雙功能手性催化劑的不對稱催化效果，以環(huán)戊二烯與反式肉桂醛的Diels-Alder反應(yīng)為模版反應(yīng)，探討季鏻鹽支載伯胺-硫脲1在不同溶劑、不同酸以及不同溫度條件下的催化反應(yīng)活性(見表1)。

表1 反式肉桂醛與環(huán)戊二烯的Diels-Alder反應(yīng)條件探討

表1(續(xù))

a溶劑與水體積比為95∶5；b分離后混合異構(gòu)體的產(chǎn)率；c通過1H NMR 測定；d通過HPLC測定。

由表1中序號1～3可知，以乙酸為酸性添加物，在不同溶劑下，甲醇/水為溶劑時所得產(chǎn)率及立體選擇性最高(產(chǎn)率92%，endo∶exo=60∶40，ee值分別為92%、82% )；溶劑定為甲醇/水，探討不同的酸對催化反應(yīng)的影響，比較序號1和4～6可知，乙酸為酸性添加物時，產(chǎn)物產(chǎn)率和立體選擇性最好；以乙酸為酸性添加物，甲醇/水作為溶劑，探討了催化劑用量對催化反應(yīng)的影響，催化劑用量減小至5%mol時產(chǎn)率下降很多，當(dāng)催化劑用量增加至20%，產(chǎn)率基本不變，而產(chǎn)物立體選擇性在不同的催化劑用量下沒有改變，故催化劑用量10%(摩爾分?jǐn)?shù))最佳；此外，探討了反應(yīng)溫度對催化反應(yīng)的影響，在0和-25℃下，產(chǎn)物立體選擇性都有不同程度的提高，但-25℃產(chǎn)率較低，只有55%，故反應(yīng)溫度0℃最佳。綜合反應(yīng)產(chǎn)率與立體選擇性等因素考慮，催化劑最佳反應(yīng)條件是：0 ℃，甲醇/水=95/5為溶劑，乙酸為酸性添加物。

2.3 催化底物探討

為了進(jìn)一步研究季鏻鹽支載伯胺-硫脲雙功能手性催化劑對于不同反應(yīng)底物的適應(yīng)性，使用模板反應(yīng)的最佳條件對不同反應(yīng)底物進(jìn)行不對稱Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，其結(jié)果見表2。

表2 不對稱催化不同反應(yīng)底物結(jié)果

a分離后混合異構(gòu)體的產(chǎn)率；b通過1H NMR 測定；c通過HPLC測定。

由表2可知，催化劑對于不飽和脂肪醛的催化速率明顯要高于不飽和芳香醛，芳香醛中無論是含有強(qiáng)拉電子基團(tuán)還是給電子基團(tuán)，都會影響產(chǎn)物的立體選擇性，且ee值也有所提高。

2.3 催化劑的重復(fù)使用性

對催化劑的回收重復(fù)使用進(jìn)行研究，同樣以環(huán)戊二烯與反式肉桂醛的反應(yīng)為模版，并通過加入不良溶劑使催化劑沉淀的方法實(shí)現(xiàn)對該催化劑的回收，回收率可達(dá)到80%～90%。催化劑重復(fù)使用5次催化效果有少許下降。

表3 催化劑回收重復(fù)使用結(jié)果

a分離后混合異構(gòu)體的產(chǎn)率；b通過1H NMR 測定；c通過HPLC測定。

3 結(jié)論

以可溶性季鏻鹽為載體，經(jīng)3步反應(yīng)合成了季鏻鹽支載的伯胺-硫脲雙功能手性催化劑，并將其應(yīng)用于催化不對稱Diels-Alder反應(yīng)。以環(huán)戊二烯與反式肉桂醛的Diels-Alder反應(yīng)為模版反應(yīng)，得出最佳催化反應(yīng)條件為0℃，甲醇/水為溶劑，乙酸為酸性添加物。 將該催化劑應(yīng)用于不同的反應(yīng)底物，其催化產(chǎn)物均具有較高的產(chǎn)率和立體選擇性，并且該催化劑可在冰乙醚中沉淀，通過簡單過濾、干燥就可分離純化并循環(huán)使用，在重復(fù)使用5次后，其催化活性未見明顯降低。