王慧媛

0 引言

在過去10年中，卒中是世界范圍內(nèi)第2位導(dǎo)致死亡和引發(fā)長期且嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病的原因，到2020年，卒中治療費用將達到所有疾病負擔(dān)的6.2%[1]，目前已經(jīng)成為我國人口死亡和致殘的第1位原因。神經(jīng)保護劑的國內(nèi)外指南推薦存在較大分歧，其在我國臨床大量應(yīng)用且費用偏高，可能浪費醫(yī)療資源，加重患者經(jīng)濟負擔(dān)。因此，本文通過對我國六城市神經(jīng)保護劑的用藥情況進行研究,發(fā)現(xiàn)藥物應(yīng)用的趨勢及特點，并參考各國指南、循證依據(jù)及評價指標(biāo),評價藥物使用的合理性，現(xiàn)報道如下。

1 資料、方法和評價指標(biāo)

本研究采用的數(shù)據(jù)來源于2012年1月1日至2016年12月31日，中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會“醫(yī)院處方分析合作項目”收集的全國六城市(北京、天津、上海、廣州、杭州、成都)84家各級樣本醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的抽樣處方。“醫(yī)院處方分析合作項目”采用隨機抽樣的方法，從項目組各地區(qū)合作醫(yī)院的門診、急診和病房中，每個季度隨機抽取10個工作日、即每年隨機抽取40個工作日的全部處方信息，采取整群隨機抽樣+人工干預(yù)的方法，整理處方中患者性別、年齡、診斷、就診科室及處方藥品名稱、用法用量、取藥數(shù)量和金額等信息等作為樣本數(shù)據(jù)。采用WHO藥物利用研究小組推薦的評價指標(biāo)，對患者的用藥情況進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)院情況 本次調(diào)查涉及醫(yī)院共84家，北京地區(qū)19家、上海地區(qū)21家、天津地區(qū)9家、杭州地區(qū)12家、廣州地區(qū)13家、成都地區(qū)10家。三級醫(yī)院71家、二級醫(yī)院10家、一級醫(yī)院3家。共調(diào)查處方2 803 512張。

2.2 各神經(jīng)保護劑用藥頻度(Defined daily doses，DDDs)及構(gòu)成比 限定日劑量(Defined daily dose，DDD)：是指用于主要治療目的時成人的藥物平均日劑量，DDD是人為設(shè)定的盡量符合臨床實際需求的某藥品平均日劑量，其本身不是臨床治療中的推薦劑量，而僅作為一種技術(shù)性測量單位。本研究參考指南推薦劑量、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[2](2010年版)、《新編藥物學(xué)》[3](第17版)、《中國藥典臨床用藥須知》(2010年版)、藥品說明書和其他相關(guān)資料而定，均以毫克(mg)作為單位。

DDDs是以限定日劑量為單位計算藥物的消耗量，DDDs越大，說明該藥使用頻度越高，醫(yī)師選擇該種藥物的可能性大，反之越小。DDDs=該藥年總用藥量/該藥的DDD值。DDDs具有可加和性，同一品種不同規(guī)格的藥物分別計算DDDs再相加即為此藥物品種的總DDDs。各藥品DDDs值見表1。

表1 2012-2016年神經(jīng)保護劑各品種DDDs值

2.3 神經(jīng)保護劑日均費用(Defined daily dose consumption，DDDc)值 DDDc是評價藥品消耗金額的指標(biāo)，反映藥品的總價格水平，表示患者應(yīng)用某藥物的平均日費用，DDDc=該藥年總用藥金額/該藥DDDs，單位：元/d。DDDc是根據(jù)實際費用和DDDs計算出的理論上的日均費用，該值代表該藥物的價格水平，值越大，表明藥物的日花費越高、患者的經(jīng)濟負擔(dān)越重。2012-2016年6個城市神經(jīng)保護劑DDDc(元/d)見表2。

2.4 神經(jīng)保護劑藥物利用指數(shù)(Drug utilization index，DUI)分析 DUI是WHO推薦用來衡量醫(yī)療機構(gòu)某藥物的日處方劑量，評價處方劑量合理性的指標(biāo)，DUI=DDDs/實際總用藥天數(shù)。根據(jù)WHO藥物研究組提出的DDD和DUI理論依據(jù)，若DUI>1，說明醫(yī)生的日處方劑量高于DDD，即醫(yī)生用藥超過平均日劑量，可能存在藥品濫用、過度使用的情況；若DUI<1，說明醫(yī)生的日處方劑量低于DDD，即醫(yī)生用藥較謹(jǐn)慎，或劑量較小，未達到治療效果。通過DUI的測算，可以了解醫(yī)生的用藥習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)用藥的流行趨勢，估計用藥可能出現(xiàn)的問題，監(jiān)測用藥的合理性，防止藥物濫用或誤用。DUI可作為判別臨床用藥是否合理的標(biāo)準(zhǔn)。6個城市2012-2016年神經(jīng)保護劑DUI值見表3。

表2 2012-2016年各城市神經(jīng)保護劑DDDc(元/d)

表3 2012-2016年各城市神經(jīng)保護劑DUI

2.5 神經(jīng)保護劑B/A比值(序號比分析) B/A比值:金額/DDDs排序序號比，簡稱序號比，反映藥品用藥與用藥頻次是否同步。B/A接近于1表明同步性較好，B/A>1表明該藥價格較低，B/A<1表明該藥價格較高。6城市2012-2016年神經(jīng)保護劑序號比分析見表4。

2.6 聯(lián)合用藥 各城市神經(jīng)保護劑聯(lián)合用藥情況見表5，各城市神經(jīng)保護劑聯(lián)合用藥情況見表6。

2.7 各省市重點監(jiān)控藥品調(diào)查 2015年2月，國務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于完善公立醫(yī)院藥品集中采購工作的指導(dǎo)意見》(7號文)“強化綜合監(jiān)督管理，建立處方點評和醫(yī)師約談制度，重點跟蹤監(jiān)控輔助性用藥、醫(yī)院超常使用的藥品。隨后，我國相繼有13個省市公布了加強輔助用藥相關(guān)指導(dǎo)意見，其中有8個省市明確出臺了包含具體藥品名稱的相關(guān)目錄，見表7。其余5個省份沒有明確具體藥品品種和目錄，這5個省份包括：河北、江西、湖北、山西、遼寧。

表4 2012-2016年各城市神經(jīng)保護劑序號比分析

表5 2012-2016年各城市神經(jīng)保護劑聯(lián)用藥情況(人次)

表6 2012-2016年各城市神經(jīng)保護劑聯(lián)合應(yīng)用情況(人次)

表7 各省市公布“重點監(jiān)控藥品”目錄及涉及藥品

3 分析與討論

3.1 各評價指標(biāo)分析 DDDs：表1的藥品用藥頻度由高到低前5位依次為：尼莫地平、丁苯酞、長春西汀、鼠神經(jīng)生長因子和神經(jīng)節(jié)苷脂。盡管尼莫地平在5年間保持用藥頻度高居榜首，但其每年呈大幅下降趨勢，銷售金額占比由2012年的45.24%下降至2016年的24.72%，降幅達20.52%。丁苯酞、長春西汀、鼠神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷脂和依達拉奉保持逐年遞增。丁苯酞由2012年的10.35%上升至2016年的19.40%，增幅達9.05%。2012-2016年，長春西汀的增幅為3.22%；鼠神經(jīng)生長因子的增幅為3.57%；神經(jīng)節(jié)苷脂的增幅為2.45%。氟桂利嗪和小牛血提取物自2014年開始分別下降了3.80%和1.9%。

DDDc:由表2可見，腦苷肌肽DDDc一直保持最高，最高值時達到483.7元/d。其次是神經(jīng)節(jié)苷脂(359.2元/d)、小牛血去蛋白提取物(292.6元/d)、依達拉奉(288.9元/d)、腦蛋白水解物(257.0元/d)。六地區(qū)日均費用排序：腦苷肌肽>神經(jīng)節(jié)苷脂>小牛血去蛋白提取物>依達拉奉>腦蛋白水解物。由表2可見，日均費用最高的前5種藥品均出現(xiàn)在上海，表明上海地區(qū)患者日均費用高、經(jīng)濟負擔(dān)重，廣州和杭州費用較低。

DUI:由表3可見，神經(jīng)節(jié)苷脂在六地區(qū)DUI值均>1，為不合理用藥,在6個城市均有濫用傾向；排在第2位的鼠神經(jīng)生長因子在成都、廣州、杭州、上海和天津5個地區(qū)DUI值均>1，在上述5個地區(qū)均有濫用傾向；第3位腦苷肌肽在北京、廣州和杭州DUI值均>1，為不合理用藥,有濫用傾向；第4位的小牛血去蛋白提取物在杭州、上海有濫用傾向。其余藥物DUI均≤1，提示臨床醫(yī)師用藥的日劑量與DDD值較為一致，用藥基本合理。

B/A比值:由表4可見，B/A比值中吡硫醇在2013-2016年序號比為1，桂利嗪2014-2016年連續(xù)3年序號比為1.18(接近1),說明這2種藥品的銷售金額與用藥頻度同步性較好,經(jīng)濟效益與社會效益相一致。神經(jīng)節(jié)苷脂連續(xù)5年序號比為0.13～0.33；鼠神經(jīng)生長因子連續(xù)5年為0.33～0.4；連續(xù)5年比值<1的藥品還有：桂哌齊特、依達拉奉、腦苷肌肽、法舒地爾。說明這6種藥品價格較高,使用頻率低，經(jīng)濟效益大于社會效益。丁苯酞連續(xù)5年序號比均為1.5～2.5，尼莫地平為8.0～9.0，氟桂利嗪為2.4～4,說明這3種藥品價格便宜,使用頻率高?？傮w看，神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長因子、桂哌齊特、依達拉奉、腦苷肌肽和法舒地爾價格較高。

3.2 聯(lián)合用藥情況 由表5和表6可見，6個城市用藥方式仍以單用為主，但二、三、四、五聯(lián)的用藥人數(shù)有逐年增加的趨勢。藥品聯(lián)合應(yīng)用的情況中，二聯(lián)和三聯(lián)用藥均以廣州、上海和杭州排在前3位。四聯(lián)和五聯(lián)用藥均以廣州、杭州和天津排在前3位。六聯(lián)用藥一共出現(xiàn)1 135例，其中杭州出現(xiàn)129例，廣州93例，北京84例。七聯(lián)用藥共發(fā)生32例，北京20例，杭州7例，廣州5例。八聯(lián)用藥北京1例，廣州1例。整體來看，廣州、杭州、上海聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀最為嚴(yán)重，聯(lián)合應(yīng)用例數(shù)最多，應(yīng)重點監(jiān)控這3個地區(qū)的濫用現(xiàn)象；北京和天津情況稍好于前3個城市；成都聯(lián)合應(yīng)用例數(shù)最少，是6個城市中應(yīng)用最規(guī)范的地區(qū)。

二藥聯(lián)用中，長春西汀+依達拉奉的聯(lián)用方案在2012-2016保持在第1位，聯(lián)用率最高時達7.52%。長春西汀+桂哌齊特在2013-2015年居第2位，最高占比5.63%。

三藥聯(lián)用中，長春西汀+丁苯酞+依達拉奉連續(xù)5年排名第1位，并且構(gòu)成比逐年上升，從4.73%上升到7.61%。丁苯酞+桂哌齊特+依達拉奉的聯(lián)用方法，在2015-2016年排在第2位，最高占比4.86%。

四藥聯(lián)用中，長春西汀+丁苯肽+鼠神經(jīng)生長因子+依達拉奉的用法在2015-2016年排在第1位，最高占比6.71%。五藥聯(lián)用共2 127例，其中，長春西汀+丁苯肽+桂哌齊特+鼠神經(jīng)生長因子+依達拉奉131例，占16.31%。六藥聯(lián)用共343例，其中，長春西汀+桂哌齊特+腦苷肌肽+神經(jīng)節(jié)苷脂+鼠神經(jīng)生長因子+小牛血去蛋白提取物39例，占35.45%。七藥聯(lián)用32例，其中，長春西汀+法舒地爾+桂哌齊特+腦蛋白水解物+尼莫地平+神經(jīng)節(jié)苷脂+依達拉奉7例，占58.33%。八藥聯(lián)用中，2013年北京出現(xiàn)1例，聯(lián)用藥品：丁苯肽+法舒地爾+桂哌齊特+尼莫地平+神經(jīng)節(jié)苷脂+鼠神經(jīng)生長因子+小牛血去蛋白提取物+依達拉奉；2015年廣州發(fā)生1例，聯(lián)用藥品：長春西汀+丁苯肽+法舒地爾+桂哌齊特+尼莫地平+鼠神經(jīng)生長因子+小牛血去蛋白提取物+依達拉奉。

通過動物試驗證明，有效的單一神經(jīng)保護劑在臨床試驗中通常無效或效果很差，因此，研究者認為，實施多種神經(jīng)保護劑聯(lián)合療法，能從不同環(huán)節(jié)阻斷腦缺血損傷瀑布，為缺血性腦保護治療帶來新的希望。雖然在動物試驗中，已發(fā)現(xiàn)針對缺血性級聯(lián)反應(yīng)諸多環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護劑能防止局限缺血所引起的腦損害，減少腦細胞死亡，促進功能恢復(fù)。但目前仍沒有足夠的實驗數(shù)據(jù)來證明聯(lián)合方案的有效性和安全性，對聯(lián)合藥物相互作用的機制尚不明確。此外，藥物的聯(lián)合應(yīng)用增加了實驗的復(fù)雜性和困難度。聯(lián)合治療使用的方案很多，如何選出比較有前景的方案有待探究，這包括選擇藥物的組成，聯(lián)合應(yīng)用的時機、有效劑量、給藥途徑等。若聯(lián)合應(yīng)用超過3種藥物，其導(dǎo)致的不良反應(yīng)可能會超過聯(lián)合應(yīng)用帶來的效益，同時將增加實驗設(shè)計的復(fù)雜性。

3.3 重點監(jiān)控藥品調(diào)查 由表7可見，在8個明確指出具體藥品目錄中，各省市均包含本課題所研究的神經(jīng)保護劑，并且神經(jīng)節(jié)苷脂被5個省市點名，為次數(shù)最多的藥品；依達拉奉被4個省市提名；小牛血去蛋白提取物被3個省市提名，由此可以看出，神經(jīng)保護劑的使用問題，已經(jīng)在各地區(qū)引起相當(dāng)高的關(guān)注。

3.4 神經(jīng)保護劑有效性和安全性的循證依據(jù) 正確評價和應(yīng)用神經(jīng)保護劑，使患者獲益，同時減少不規(guī)范治療，避免有限醫(yī)療資源浪費是當(dāng)前急需認識和解決的問題。筆者從循證醫(yī)學(xué)的角度評估神經(jīng)保護劑在急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke,AIS)中的治療作用，通過檢索Cochrane Library、BMJ Best Practice循證醫(yī)學(xué)庫和指南，查閱到4種藥品，分別是尼莫地平、長春西汀、依達拉奉和腦活素。結(jié)果表明，目前沒有任何一種神經(jīng)保護劑有應(yīng)用于AIS的循證依據(jù)，并且已有依達拉奉和腦活素不良反應(yīng)的報道。

尼莫地平：Mees等[4]收集了16個臨床試驗，涉及3 361例患者，結(jié)果表明，口服尼莫地平可以減少動脈瘤蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)的不良預(yù)后和二次缺血(RR 0.81，95%CI0.72～0.92)。但僅限于口服尼莫地平，對于其他鈣拮抗劑或靜脈給藥尼莫地平的結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，以目前證據(jù)后面二者都不能作為常規(guī)推薦。2012年美國AHA/ASA和2013年歐洲指南也作相同推薦[5-6]。

長春西汀:Bereczki等[7]只找到2個對照研究，包括70例參與者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在1～3個月之內(nèi)，安慰劑組和治療組在死亡率和生存率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果的95%CI較寬，且包括了重大獲益和重大損害的可能性，無不良反應(yīng)的報道。結(jié)果表明，長春西汀不能使AIS患者受益。Muir等[8]在興奮性氨基酸拮抗劑治療腦卒中的研究中，匯總了36項臨床試驗、包括11 209例患者，結(jié)果表明，藥物調(diào)節(jié)興奮性氨基酸不存在顯著的獲益或損害。

依達拉奉：Feng等[9]匯總分析了3項臨床試驗，包括496例受試者，并將4個試驗定義為等待評估。所有這3項試驗均為依達拉奉加其他療法與其他療法單獨應(yīng)用進行對比。依達拉奉注射劑的劑量均為60 mg/d，療程14 d，分別評估了依達拉奉在不同時間和不同用法的效果。結(jié)果3項試驗都報道了依達拉奉的不良事件，結(jié)果表明，在納入試驗中存在風(fēng)險偏差且樣品量小，因此，盡管本研究依達拉奉在治療AIS中顯示有效的治療趨勢，但需要大規(guī)模、高質(zhì)量的試驗來證實這一趨勢。

腦活素(腦蛋白水解物)：Ziganshina等[10]分析了6個隨機對照試驗,包括1 501例患者，在AIS后48 h開始應(yīng)用至任意時間，其中共有3個試驗報道了不良反應(yīng)的人數(shù)(308/667)，結(jié)果表明，腦活素在治療AIS中可能沒有臨床益處，并且發(fā)現(xiàn)中等質(zhì)量的證據(jù)，隨著腦活素的應(yīng)用，非致命性的嚴(yán)重不良事件增加。

3.5 藥物使用與指南的一致性分析 本研究發(fā)現(xiàn)，我國6個地區(qū)神經(jīng)保護劑的使用率高，但這種方法沒有證據(jù)基礎(chǔ)。共檢索到美國、日本、中國、英國、歐洲、巴西、南非等11個國家和地區(qū)發(fā)表了急性腦卒中和腦梗死相關(guān)的治療指南[11-24]。在11個指南中，國外均不推薦進行神經(jīng)保護藥治療，這也應(yīng)該成為各國腦卒中和腦梗死治療的共識。而神經(jīng)保護劑僅在我國2014年指南中推薦，即：在臨床工作中，依據(jù)隨機對照試驗結(jié)果，個體化應(yīng)用丁基苯酞(Ⅱ級推薦，B級證據(jù))，神經(jīng)保護劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量的臨床試驗進一步證實(Ⅰ級推薦，B級證據(jù))[11]；但在2015年中國指南中未提及應(yīng)用。有4個國家(美國、新加坡、南非、澳大利亞)不推薦應(yīng)用，歐洲證據(jù)不足、僅用于臨床試驗；5個國家(英國、巴西、加拿大、日本、韓國)的急性腦卒中和短暫性腦缺血(TIA)的診斷和管理指南中，未提及應(yīng)用神經(jīng)保護劑，可見神經(jīng)保護劑在世界范圍內(nèi)的認可程度相當(dāng)?shù)停谖覈R床中長期大量應(yīng)用，與各國指南不一致。

中國腦梗死指南推薦的治療藥物僅有1種，即丁苯酞，其序號比比值>l，說明藥品價格較低而臨床使用率較高，社會效益大于經(jīng)濟效益。序號比越大，反映銷售金額越小，而藥品消耗量越多，藥費可接受水平高。此種藥物在臨床上使用例數(shù)較多，與指南一致。但臨床實際應(yīng)用中，非指南推薦的神經(jīng)營養(yǎng)藥物使用過多，達37種，其中神經(jīng)保護藥有13種。盡管這些藥品的臨床療效尚屬于較低級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但其臨床實際用藥為腦卒中主要治療藥物費用的數(shù)十倍。如：桂哌齊特為弱鈣離子阻滯劑，具有擴張血管、保護神經(jīng)、增效內(nèi)源性腺苷作用。但國內(nèi)外相關(guān)指南均未被推薦使用，且其有血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，國外早已停止臨床使用。國內(nèi)外研究結(jié)果的矛盾性，提示神經(jīng)保護劑的有效性仍存在很大爭議，需要進一步的大樣本臨床研究證實神經(jīng)保護藥在腦梗死患者中的有效性和安全性。

4 結(jié)論

神經(jīng)保護劑在國外指南均未做推薦、無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但是其在我國的應(yīng)用廣泛并逐年增加，存在不合理性。在我國，多種神經(jīng)保護劑聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)象嚴(yán)重、比例高，有藥物濫用傾向。各城市應(yīng)用中：①用藥符合中國指南推薦情況排序：北京>杭州>天津、成都、廣州、上海；②存在濫用和過度使用情況：北京最合理，杭州、成都、廣州、上海較差，天津最差；③聯(lián)合用藥：廣州、杭州、上海次數(shù)最多，不合理現(xiàn)象嚴(yán)重；④上海地區(qū)的藥品日均費用最高、患者經(jīng)濟負擔(dān)最重。各藥品情況：①日均費用(DDDc)：腦苷肌肽>依達拉奉>神經(jīng)節(jié)苷脂>法舒地爾>鼠神經(jīng)生長因子；②DUI>1：神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長因子、小牛血清去蛋白-藥品濫用、過度使用；③B/A比值：依達拉奉、神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長因子、桂哌齊特、小牛血清去蛋白、法舒地爾、腦苷肌肽-藥品價格較高，藥費可接受水平低，應(yīng)重點監(jiān)控。

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