吳獻(xiàn)豪，劉寶宏

致心律失常右室發(fā)育不良（ARVD）又稱致心律失常型右室心肌病，是一種已確認(rèn)的遺傳性心肌病，特征為右心室心肌被進(jìn)行性纖維脂肪組織所置換，起初為區(qū)域性，逐漸呈全心彌漫性受累的心肌病變。研究表明，纖維脂肪化不僅累及右心室，約50%的病例同時累及左心室[1]。ARVD常為家族性發(fā)病，臨床表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭（心衰）、右心擴(kuò)大和猝死。ARVD是臨床常見的可致猝死的器質(zhì)性心臟病，個體差異較大，可能是致病基因多樣性及外顯率不同所致[2]。腦鈉肽（BNP）是一種主要由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員，心功能障礙能夠極大激活利鈉肽系統(tǒng)，心室負(fù)荷增加導(dǎo)致BNP釋放，是反映心室功能的敏感和特異性指標(biāo)，既往研究證實(shí)，其對慢性心衰診斷及預(yù)后有重要價值[3]，腎功能不全是評估心衰患者預(yù)后和存活能力的重要指標(biāo)[4]。血清胱抑素C（Cys-c）是一種與各類心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切的腎功能內(nèi)源性標(biāo)記物，研究證實(shí)，對心衰的預(yù)后有重要價值，并優(yōu)于肌酐[5]。本研究通過觀察ARVD患者BNP、Cys-c表達(dá)水平與心衰發(fā)生的相關(guān)性，旨在探討其對心衰預(yù)測及預(yù)后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 基本資料選擇2013年5月～2016年1月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院收治的ARVD患者81例為研究對象，入選患者均符合《2015年國際專家小組共識：致心律失常性右室心肌病/發(fā)育不良的治療》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，其中男性48例，女性33例，年齡40～75歲，平均（57.64±8.24）歲，按NYHA心功能分為：心功能Ⅱ級組（n=24）、心功能Ⅲ級組（n=30）和心功能Ⅳ級組（n=27）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已確診為心力衰竭者；②合并惡性腫瘤者；③擴(kuò)張型、肥厚型等原發(fā)性心肌病者；④急性冠脈綜合征、存在嚴(yán)重血流動力學(xué)改變的心律失常者；⑤合并肺栓塞、甲狀腺功能異常及慢性腎功能衰竭者，妊娠或哺乳期婦女?；颊呔稀?015年國際專家小組共識：致心律失常性右室心肌病/發(fā)育不良的治療》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，其中男性48例，女性33例，年齡40～75歲，平均（57.64±8.24）歲，參照美國紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級分為：心功能Ⅱ級組（n=24）、心功能Ⅲ級組（n=30）和心功能Ⅳ級組（n=27）。選擇同期在我院體檢的健康人群40例作為對照組，其中男性23例，女性17例，年齡38～70歲，平均（55.97±8.67）歲。所有研究對象均知情同意，并簽署知情同意書。兩組患者在年齡、性別等一般資料比較，無明顯差異，具有可比性。

1.2 方法所有受試者均于入院24 h內(nèi)采空腹靜脈血5 ml，將其分為兩份。一份置于ED-TA抗凝管內(nèi)，采用Access2型化學(xué)發(fā)光儀（美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)）化學(xué)發(fā)光法測定BNP水平；另一份于室溫靜置30 min后，經(jīng)5000 r/min離心后，取上清液，采用日立7600-020全自動生化分析儀，膠乳增強(qiáng)免疫透射比濁法測定Cys-c水平。采用飛利浦Sonos-7500型多普勒彩色超聲診斷儀，探頭頻率2.0～2.5 Hz，測定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。ARVD患者出院后均隨訪18個月（每2月門診復(fù)查一次），觀察其心力衰竭的發(fā)生情況[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，多組計(jì)量資料的比較采用單因素方差分析，采用多因素Logistic回歸分析影響患者心衰的因素，應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線分析計(jì)算患者累計(jì)生存率，采用Log-ranK檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者入院時的BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD比較入院時不同心功能分級的ARVD患者與對照組比較，BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD均有顯著差異（P＜0.05）；隨著心功能降低，BNP、Cys-c水平及LVEDD升高，而LVEF呈下降趨勢，不同心功能的ARVD患者間差異顯著（P＜0.05），表1。

表1 各組患者入院時的BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD比較（±s）

表1 各組患者入院時的BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD比較（±s）

注：BNP：腦鈉肽；Cys-c：血清胱抑素C；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑

組別 n BNP（ng/L） Cys-c（mg/L） LVEF（%） LVEDD（mm）心功能Ⅱ級組 24 471.35±124.57 1.34±0.22 0.55±0.09 52.54±6.89心功能Ⅲ級組 30 684.28±185.73 1.92±0.25 0.45±0.11 56.87±7.24心功能Ⅳ級組 27 926.16±213.26 2.68±0.36 0.37±0.14 59.87±7.79對照組 40 55.67±12.36 0.97±0.19 0.61±0.15 36.41±2.73

2.2 影響患者心力衰竭的多因素Logistic回歸分析81例ARVD患者隨訪18個月（隨訪率100%），共49.38%（40/81）的患者出現(xiàn)心衰，以出現(xiàn)心衰為應(yīng)變量，把年齡、性別、BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，BNP與Cys-c進(jìn)入模型，BNP與Cys-c是ARVD患者心衰的獨(dú)立預(yù)測因子，表2。

2.3 BNP、Cys C單項(xiàng)及聯(lián)合預(yù)測ARVD患者心衰的效能評價BNP預(yù)測ARVD患者心衰的ROC下AUC面積為0.804，95%CI為：0.710～0.897，BNP為731.43 ng/L時，其預(yù)測心衰的靈敏度為68.18%，特異度70.27%，陽性預(yù)測值73.17%，陰性預(yù)測值65.00%；Cys-c預(yù)測ARVD患者心衰的ROC下AUC面積為0.852，95%CI為：0.770～0.934，Cys-c為2.14 mg/L時其預(yù)測心衰的靈敏度為78.57%，特異度79.49%，陽性預(yù)測值80.49%，陰性預(yù)測值77.50%；聯(lián)合預(yù)測ARVD患者心衰的ROC下AUC面積為0.905，95%CI為：0.839～0.971，其預(yù)測心衰的靈敏度為81.40%，特異度84.21%，陽性預(yù)測值85.37%，陰性預(yù)測值80.00%（圖1，表3）。

表2 影響患者心力衰竭的多因素Logistic回歸分析

2.4 Kaplan-Meier生存曲線分析以BNP值731.43 ng/L作為危險分界值，分為低危組（BNP＜731.43 ng/L）和高危組（BNP≥731.43 ng/L），以Cys-c值2.14 mg/L作為危險分界值，分為低危組（Cys-c＜2.14 mg/L）和高危組（Cys-c≥2.14mg/L），以出現(xiàn)心衰為終點(diǎn)結(jié)局觀察各組的生存率。結(jié)果顯示，BNP高危組的生存曲線明顯低于低危組，經(jīng)Log-ranK檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=36.897，P=0.000），圖2；Cys-c高危組的生存曲線明顯低于低危組，經(jīng)Log-ranK檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=36.892，P=0.000），圖3。

圖1 BNP、Cys-c單項(xiàng)及聯(lián)合預(yù)測ARVD患者心衰的ROC曲線

表3 BNP、Cys-c單項(xiàng)及聯(lián)合預(yù)測ARVD患者心力衰竭的ROC曲線下面積比較

3 討論

慢性心力衰竭（CHF）是心血管疾病的最終歸宿，也是疾病發(fā)展的終末階段，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一[8,9]，心衰患者的5年存活率僅為50%[10]。心肌病是引起心衰的常見原因之一，ARVD臨床上表現(xiàn)為右心室功能障礙、心律失常等，易發(fā)展為心力衰竭。因此，尋找靈敏、高效的早期心衰診斷及預(yù)后評估方法，是臨床的研究熱點(diǎn)。

圖2 BNP高危組與低危組的生存曲線

圖3 Cys-c高危組與低危組的生存曲線

BNP屬于腦鈉肽系統(tǒng)的一員，其主要由心肌細(xì)胞合成與分泌，同時也存在于腦組織中，正常人群血漿中的BNP濃度低且穩(wěn)定，其具有利尿利鈉、舒張血管及抑制腎素活性和醛固酮的分泌等作用，有助于調(diào)節(jié)心臟功能[11]?；颊咭蛐呐K壓力負(fù)荷過重，心室容積增加致使心室壁張力升高，增加了BNP的分泌與釋放。既往研究證實(shí)，BNP能夠敏感地反映心功能狀況，可用于預(yù)測心衰的發(fā)生[12]。Cys-C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞和體液中，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)。Cys-C最初在早期腎功能損害中被作為靈敏指標(biāo)廣泛應(yīng)用，而腎功能損害在心衰的預(yù)后評估中具有重要意義。胡安義等[13]研究表明，心衰患者腎功能的下降程度與病死率呈正相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，血清Cys-C表達(dá)水平升高與心血管疾病、心衰的發(fā)生率關(guān)系密切[14,15]。本研究觀察到，入院時不同心功能分級的ARVD患者與對照組比較，BNP、Cys-C水平均顯著高于對照組，ARVD患者隨著心功能降低，BNP、Cys-C水平及LVEDD呈升高趨勢，而LVEF呈下降趨勢，且不同心功能組別之間的BNP、Cys-C、LVEF及LVEDD均存在顯著性差異（P＜0.05）。將以出現(xiàn)心衰為應(yīng)變量，把可能影響心衰的年齡、性別、BNP、Cys-c、LVEF及LVEDD為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)BNP與Cys-C進(jìn)入模型，表明BNP與Cys-C是ARVD患者心衰的獨(dú)立預(yù)測因子。Peters等研究顯示，BNP是心衰患者發(fā)生不良心臟事件的獨(dú)立預(yù)測因素[16]。

本研究中，我們對81例ARVD患者進(jìn)行了18個月的隨訪，共49.38%（40/81）的患者出現(xiàn)心衰。進(jìn)一步對采用ROC受試者工作特征曲線對BNP、Cys-C單項(xiàng)及聯(lián)合預(yù)測ARVD患者心力衰竭的效能評價，BNP為731.43 ng/L時其預(yù)測心衰的靈敏度為68.18%，特異度為70.27%，Cys-c為2.14 mg/L時其預(yù)測心衰的靈敏度為78.57%，特異度為79.49%，而聯(lián)合檢測預(yù)測心衰的靈敏度為81.40%，特異度為84.21%，聯(lián)合檢測靈敏度、特異度均得到提高。本研究以出現(xiàn)心衰為終點(diǎn)結(jié)局觀察不同心功能分級各組ARVD患者的累計(jì)生存率，發(fā)現(xiàn)BNP高危組（BNP≥731.43 ng/L）的生存曲線明顯低于低危組（BNP＜731.43 ng/L），Cys-c高危組（Cys-c≥2.14 mg/L）的生存曲線明顯低于低危組（Cys-c＜2.14 mg/L），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示BNP與Cys-C水平升高，ARVD患者心衰發(fā)生率相應(yīng)上升，與Camm和Saguner等[17,18]研究結(jié)果類似。本研究局限性在于，樣本例數(shù)偏少，僅為單中心研究，也為日后的大樣本、多種研究指明了方向。

綜上所述，BNP和Cys-c聯(lián)合檢測對ARVD引起的心力衰竭具有較高的預(yù)測價值，可為預(yù)后評估提供參考依據(jù)。

[1]Iyer VR,Chin AJ. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia (ARVC/D)[J]. Am J Med Genet C Semin Med Genet,2013,163(3):185-97.

[2]朱文根,賀文鳳,洪葵. 心律失?；|(zhì)與致心律失常性右室心肌病[J]. 臨床心血管病雜志,2015,31(1):73-6.

[3]Calkins H,Corrado D,Marcus F. Risk Stratification in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy[J]. Circulation,2017,136(21):2068-82.

[4]Zimmerman SL. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia:an updated imaging approach[J]. Magn Reson Imaging Clin N Am,2015,23(1):69-79.

[5]Cadrin-Tourigny J,Tadros R,Talajic M,et al. Risk stratification for sudden death in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2015,13(6):653-64.

[6]Corrado D,Wichter T,Link MS,et al. Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: an international task force consensus statement[J]. Eur Heart J,2015,36(46):3227-37.

[7]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會. 慢性心力衰竭診斷治療指南[J]. 中華心血管病雜志,2007,35(12):1076-95.

[8]Chung FP,Lin YJ,Chang SL,et al. Current and state of the art on the electrophysiologic characteristics and catheter ablation of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J]. J Cardiol,2015,65(6):441-50.

[9]袁方,劉華,王雯霞,等. 急性失代償性心力衰竭合并急性腎損傷的早期診斷研究[J]. 上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2014,34(12):1771-4,1779.

[10]Berte B,Denis A,Amraoui S,et al. Characterization of the Left-Sided Substrate in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2015,8(6):1403-12.

[11]唐潔,周孟君,劉運(yùn)雙,等. 基于血清胱抑素C估算的腎小球?yàn)V過率在慢性心力衰竭患者中的檢測意義[J]. 重慶醫(yī)學(xué),2015,44(23):3262-4.

[12]Que D,Yang P,Song X,et al. Traditional vs. genetic pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Europace,2015,17(12).

[13]胡安義,梅尚文,胡曙陽,等. 慢性心力衰竭患者心率震蕩與左室射血分?jǐn)?shù)、N末端腦鈉肽前體的相關(guān)性研究[J]. 臨床心血管病雜志,2015,31(1):77-9.

[14]Zorzi A,Rigato I,Migliore F,et al. Diagnosis and therapy of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J]. G Ital Cardiol(Rome),2014,15(11):616-25.

[15]Santangeli P,Zado ES,Supple GE,et al. Long-Term Outcome With Catheter Ablation of Ventricular Tachycardia in Patients With Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy[J]. Circ Arrhythm Electrophysiol,2015,8(6):1413-21.

[16]Peters S. QRS fragmentation and epsilon waves in Fontaine leads in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: re: "The use of fontaine leads in the diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia" and "Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy:c[J].International Journal of Cardiology,2014,176(3):1015-6.

[17]Camm CF,Tichnell C,James CA,et al. Premature ventricular contraction variability in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2015,26(1):53-7.

[18]Saguner AM,Vecchiati A,Baldinger SH,et al. Different prognostic value of functional right ventricular parameters in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia[J]. Circ Cardiovasc Imaging,2014,7(2):230-9.