張馳，張彩娟，邱敏懿，晉小雁，邵遠(yuǎn)洋，劉莉，王敏，盧彥冰，王春國(guó)*，王學(xué)勇*(.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 0009；.貴陽(yáng)德昌祥藥業(yè)有限公司，貴州 貴陽(yáng) 55000)

丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)為唇形科植物丹參的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有行氣止痛，溫腎散寒的功效[1]，有“一味丹參，功同四物”之譽(yù)。丹參主要分布于河北、山西、陜西、山東、河南、江蘇、浙江、安徽、江西及湖南等地?，F(xiàn)代藥理研究表明丹參在心血管系統(tǒng)方面能夠改善微循環(huán)，改善冠脈循環(huán)，在血液系統(tǒng)方面能夠改善血液流變性，促進(jìn)組織修復(fù)和再生，臨床中丹參素在抗心肌梗死、抗動(dòng)脈粥樣硬化等方面具有確切療效，丹參注射液可用于治療冠心病、胸悶、心絞痛等疾病[2-7]，因此研究其相應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)信息顯得非常有意義。

近年來(lái)，UPLC-LTQ Orbitrap MS技術(shù)廣泛應(yīng)用于中藥及復(fù)方多成分的鑒定，通過(guò)高效液相色譜分離，利用高分辨串聯(lián)質(zhì)譜精確的相對(duì)分子質(zhì)量定性優(yōu)勢(shì)，全面而快速對(duì)中藥化學(xué)成分進(jìn)行準(zhǔn)確鑒定。目前，丹參藥材中的化學(xué)成分主要分為脂溶性成分和水溶性成分，其中脂溶性成分主要是丹參酮類(lèi)(鄰醌型和對(duì)醌型)。水溶性成分主要是丹酚酸類(lèi)[8-13]。對(duì)于丹參藥材的化學(xué)成分分析和質(zhì)量控制，已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，主要包括HPLC、HPLC-MS等分析手段[14-27]。LTQ Orbitrap MS是將線性離子阱質(zhì)譜和高分辨質(zhì)譜結(jié)合的雜交型質(zhì)譜儀，具有多種組合掃描模式，可以提供多達(dá)10級(jí)的結(jié)構(gòu)碎片信息和100 000以上的分辨率[28]。本研究運(yùn)用超高效液相色譜-線性離子阱/靜電場(chǎng)軌道阱組合式高分辨質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)系統(tǒng)分析了丹參中二萜類(lèi)、酚酸類(lèi)、醌類(lèi)等化學(xué)成分，根據(jù)丹酚酸B、丹參酮IIA等標(biāo)準(zhǔn)品的碎片信息及質(zhì)譜裂解規(guī)律進(jìn)行快速篩查，并根據(jù)精確分子量及二級(jí)碎片信息分析共鑒定出70種化合物，進(jìn)一步豐富和細(xì)化了丹參有效成分信息特征。本研究結(jié)果可為丹參化學(xué)成分的分析提供一定參考，為丹參藥材品質(zhì)及質(zhì)量控制研究提供借鑒。

1 儀器與試劑

LTQ-Oribitrap XL線性離子阱-串聯(lián)靜電場(chǎng)軌道阱質(zhì)譜儀(美國(guó)Thermo Scientific公司產(chǎn)品)，配有熱噴霧離子源(HESI)、Thermo Scientific Dionex Utimate 3000 UHPLC Plus Focused超高液相色譜系統(tǒng)(含二元梯度泵，自動(dòng)進(jìn)樣器，柱溫箱)、DAD檢測(cè)器、Millipore Synergy UV型超純水機(jī)(美國(guó)Millipore公司)、R200D型電子分析天平(十萬(wàn)分之一，德國(guó)Sartorius公司)；SY-601型超級(jí)恒溫水浴(天津歐諾儀器儀表有限公司)、水為超純水，甲醇、甲酸、乙腈均為質(zhì)譜級(jí)。丹酚酸B(批號(hào)111562-200504,純度≥98%)購(gòu)買(mǎi)于中國(guó)食品藥品檢定研究院、丹參酮IIA(批號(hào)130602,純度≥98%)購(gòu)買(mǎi)于成都普菲德生物技術(shù)有限公司、原兒茶醛(批號(hào)110810-200506,純度≥98%)購(gòu)買(mǎi)于中國(guó)食品藥品檢定研究院、隱丹參酮(批號(hào)110852-200806,純度≥98%)購(gòu)買(mǎi)于中國(guó)食品藥品檢定研究院、二氫丹參酮I(批號(hào)13082317,純度≥98%)購(gòu)買(mǎi)于中國(guó)食品藥品檢定研究院。丹參藥材經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)王學(xué)勇教授鑒定其原植物為唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)。

2 方法

2.1 標(biāo)準(zhǔn)品溶液配制

精確稱取標(biāo)準(zhǔn)品丹酚酸B 5.4 mg，原兒茶醛5.2 mg，二氫丹參酮I 5.4 mg，隱丹參酮4.9 mg，丹參酮IIA 4.9 mg，用甲醇溶解，并在10 mL容量瓶中定容至刻度，搖勻，得標(biāo)準(zhǔn)品溶液濃度分別為丹酚酸B 0.54 mg·mL-1，原兒茶醛0.52 mg·mL-1，二氫丹參酮I 0.54 mg·mL-1，隱丹參酮0.49 mg·mL-1，丹參酮IIA 0.49 mg·mL-1。過(guò)0. 45 μm微孔濾膜，備用。

2.2 供試品溶液配制

取丹參干燥藥材，進(jìn)行粉碎，精密稱取藥材粉末0.5 g，置于具塞錐形瓶中，精密加入75%甲醇溶液50 mL，進(jìn)行超聲提取30 min(功率：200 W；頻率：40 kHz)，搖勻，溶液過(guò)濾，取上清。并經(jīng)微孔濾膜(0.45 μm)過(guò)濾，作為供試品溶液備用。

2.3 色譜和質(zhì)譜條件

2.3.1 色譜條件

色譜柱：Waters ACQUITY UPLC BEH-Cl8柱(2.1 mm×50 mm，1.7 μm)；流動(dòng)相A相為0.1%甲酸水溶液，B相為乙腈，色譜梯度洗脫，洗脫程序：0～1 min，4%B；1～2.5 min，4%～13%B；2.5～7.5 min，13%～22%B；7.5～8.5 min，22%～48%B；8.5～12 min，48%～60%B；12～13 min，60%～90%B；13～14 min，90%B。流速為0.4 mL/min，進(jìn)樣量2 μL，柱溫為35℃。

2.3.2 質(zhì)譜條件

HESI離子源，正、負(fù)離子檢出模式，離子源溫度350 ℃，電離源電壓4 KV，毛細(xì)管電壓：35 V，管透鏡電壓：110 V，鞘氣和輔助氣均為高純氮?dú)?純度>99.99%)，鞘氣流速 40 arb，輔助氣流速：20 arb；數(shù)據(jù)采用傅里葉變換高分辨全掃方式(TF，F(xiàn)ull scan，Resolution 30000)數(shù)據(jù)依賴性(data-dependent acquisistion)ddMS2；母離子列表(Parent ion list)PIL-MS2。

2.4 數(shù)據(jù)處理

通過(guò)Xcalibur2.2和HighChem Mass frontier 7.0軟件，根據(jù)目標(biāo)化合物的相對(duì)分子量、同位素峰等信息判斷化合物的元素組成，在總結(jié)對(duì)照品的碎裂信息及文獻(xiàn)中相關(guān)信息并結(jié)合化合物的碎片信息，對(duì)相關(guān)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，并根據(jù)碎片裂解信息推測(cè)并鑒定相應(yīng)的化合物。

3 結(jié)果

根據(jù)軟件設(shè)定合適的閾值參數(shù)，對(duì)正、負(fù)離子模式下采集到的總離子流圖進(jìn)行提取，獲得化合物準(zhǔn)離子分子峰信息，根據(jù)供試品的色譜保留時(shí)間、質(zhì)譜準(zhǔn)分子離子峰、碎片離子等信息并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)質(zhì)譜提供的準(zhǔn)確相對(duì)分子質(zhì)量計(jì)算化合物的精確分子式，再依據(jù)高能碰撞下碎片離子信息推測(cè)化學(xué)成分。本文從丹參質(zhì)譜正、負(fù)總離子圖中(如圖1和2)選擇離子響應(yīng)效果較明顯的峰，并根據(jù)保留時(shí)間及相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，共鑒定出丹參類(lèi)成分70種，其中二萜類(lèi)成分有50種，包括對(duì)醌型二萜類(lèi)、鄰醌型二萜類(lèi)及內(nèi)酯型二萜類(lèi)；酚酸類(lèi)成分共鑒定出20種(結(jié)果見(jiàn)表1)。

3.1 二萜類(lèi)成分解析

二萜類(lèi)成分可分為鄰醌型二萜類(lèi)，對(duì)醌型二萜類(lèi)以及內(nèi)酯型二萜類(lèi)。本實(shí)驗(yàn)共鑒定出二萜類(lèi)成分50種。根據(jù)對(duì)照品丹參酮IIA的裂解碎片解析其裂解規(guī)律，在LTQ-Orbitrap MS中(R=30 000)，正離子模式下丹參酮IIA準(zhǔn)分子離子峰為m/z 295.132 29[M+H]+，CID裂解后，在二級(jí)質(zhì)譜圖中出現(xiàn)碎片離子m/z 280、277、266、249、235、225、207、183等特征碎片離子。由圖3可知碎片離子m/z 280、277主要是丹參酮IIA失去小分子甲基、水形成的；由于丹參酮IIA存在未芳化的A環(huán)，其容易失去一分子水，在二級(jí)譜圖中主要顯示出[M+H+18]+的質(zhì)譜峰，同時(shí)碎片離子m/z 266是由母離子失去醛基形成的；碎片離子m/z 277失去小分子-CO可形成碎片離子m/z 249。根據(jù)碎片離子峰的特點(diǎn)，推斷丹參酮IIA可能的裂解途徑如圖3和圖4所示。

圖1 丹參正離子總離子圖

圖2 丹參負(fù)離子總離子圖

圖3 正離子模式下丹參酮IIA的二級(jí)質(zhì)譜圖

圖4 正離子模式下丹參酮IIA的質(zhì)譜裂解途經(jīng)

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品丹參酮IIA的裂解規(guī)律及碎片離子特征，運(yùn)用LTQ-Oribitrap MS軟件對(duì)丹參藥材中的化學(xué)成分進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，并結(jié)合高分辨質(zhì)譜精確分子量進(jìn)行鑒定。根據(jù)丹參酮IIA m/z 280、 m/z 277、m/z 249等特征碎片及化合物的結(jié)構(gòu)特征，核對(duì)相應(yīng)化合物的碎片裂解信息，對(duì)丹參中的二萜類(lèi)成分進(jìn)行快速篩查與定性鑒別(表1所示1～50)。

根據(jù)丹參質(zhì)譜的總離子圖進(jìn)行解析，4號(hào)峰在負(fù)離子模式下的二級(jí)質(zhì)譜圖中有m/z 280、 m/z 277、m/z 249等同丹參酮IIA有相似的碎片離子，推測(cè)其可能是與丹參酮IIA有相似結(jié)構(gòu)的化合物；根據(jù)其母離子m/z 295，且可以見(jiàn)到m/z 280的碎片離子，推測(cè)其可能是失去一分子甲基；碎片離子m/z 277可能是由于母離子失去一分子水獲得；4號(hào)峰中m/z 266、m/z 265信號(hào)比較強(qiáng)烈，推測(cè)其可能更容易失去一分子醛基。結(jié)合丹參酮IIA及丹參酮VI的結(jié)構(gòu)式發(fā)現(xiàn)丹參酮VI的結(jié)構(gòu)中更容易失去一分子醛基，故而推測(cè)其為丹參酮VI(二級(jí)質(zhì)譜圖如圖5)。

圖5 丹參酮VI二級(jí)質(zhì)譜圖

10號(hào)化合物中準(zhǔn)分子離子為m/z 277[M-H]-，同時(shí)也存在m/z 249、m/z 221、m/z 193等碎片離子， m/z 249的碎片是由基本母核失去一分子CO；m/z 221是由于碎片離子m/z 249丟失一分子CO，進(jìn)一步丟失一分子CO碎片，形成碎片離子m/z 193。根據(jù)其與丹參酮IIA具有相似的碎片離子以及相對(duì)分子量，推測(cè)其與丹參酮IIA具有相似的基本母核，根據(jù)其裂解規(guī)律推斷此化合物為次甲丹參醌(二級(jí)質(zhì)譜圖如圖6)

圖6 次甲丹參醌二級(jí)質(zhì)譜圖

表1 UPLC-LTQ Orbitrap MS鑒定丹參藥材二萜類(lèi)及酚酸類(lèi)成分

續(xù)表1

*標(biāo)記的為與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照鑒定的化合物

3.2 酚酸類(lèi)成分解析

酚酸類(lèi)成分在負(fù)離子模式下有較好的離子響應(yīng)。本研究從丹參的甲醇提取液中共鑒定出20種酚酸類(lèi)成分。酚酸類(lèi)成分在負(fù)離子模式下容易電離，根據(jù)酚酸類(lèi)成分主要結(jié)構(gòu)類(lèi)型，判斷其有失去-CO2、CO、H2O等中性碎片離子的特點(diǎn)，并根據(jù)酚酸類(lèi)成分的基本母核及碎片信息進(jìn)行相應(yīng)化合物的推斷。本實(shí)驗(yàn)共鑒定出酚酸類(lèi)成分20種[30-31](表1所示51～70)。

根據(jù)對(duì)照品丹酚酸B在負(fù)離子模式下的碎片裂解信息推斷其主要的裂解行為。對(duì)照品丹酚酸B的準(zhǔn)分子離子是m/z 717.1450111[M-H]-，CID裂解后，得到碎片離子m/z 537、519、493、457、377、339、321、295等特征碎片離子，其中碎片離子m/z 537是由母離子發(fā)生酯鍵斷裂失去C9H9O4得到的；m/z 493是由母離子失去C10H9O6得到；碎片離子m/z 519和m/z 321分別由分子離子峰失去C9H10O5和C9H10O5得到；分子離子峰m/z 339是由m/z 519失去C9H9O4得到的；m/z 295是由m/z339失去一分子-COOH得到的。根據(jù)碎片離子峰的特點(diǎn)，推斷丹酚酸B可能的裂解途徑如圖7和8[29]。

圖7 負(fù)離子模式下丹酚酸B的二級(jí)質(zhì)譜圖

圖8 負(fù)離子模式下丹酚酸B的質(zhì)譜裂解途經(jīng)

38號(hào)化合物的二級(jí)質(zhì)譜圖的碎片離子主要有m/z 179、169、153、135、123、109、73，其質(zhì)荷比為m/z 197，其中碎片離子m/z 179是由母離子失去一分子H2O得到的，進(jìn)一步丟失一分子CO2得到碎片離子m/z 135；m/z 169是由母離子失去CO得到，進(jìn)一步丟失-CH2O2得到碎片離子m/z 123；碎片離子m/z 153由分子離子峰失去一分子CO2得到。根據(jù)碎片離子峰的特點(diǎn)，推斷丹參素可能的裂解途徑如圖9和10。

圖9 正離子模式下丹參素的二級(jí)質(zhì)譜圖

圖10 正離子模式下丹參素的質(zhì)譜裂解途經(jīng)

52號(hào)化合物的二級(jí)質(zhì)譜圖同標(biāo)準(zhǔn)品丹酚酸B的二級(jí)質(zhì)譜圖相似，均具有m/z 537、519、493、457、377等的碎片離子，且保留時(shí)間也與標(biāo)準(zhǔn)品一致，故而推斷此化合物為丹酚酸B，其二級(jí)質(zhì)譜圖如圖11所示。

57號(hào)化合物其相對(duì)分子質(zhì)量為339，主要的碎片離子有m/z 321、m/z 295、m/z 280、m/z 185等。酚酸類(lèi)成分極易失去CO、CO2、H2O，碎片離子m/z 321主要是由于母離子失去一分子H2O得到的；而m/z 295就是由m/z 339失去一分子-CO2得到的。根據(jù)其裂解方式及相對(duì)分子量推斷出此化合物為丹酚酸G，其二級(jí)質(zhì)譜圖如圖12所示。

圖11 丹酚酸B二級(jí)質(zhì)譜圖

圖12 丹酚酸G二級(jí)質(zhì)譜圖

4 討論

本研究首次利用UPLC-LTQ Orbitrap MS技術(shù)對(duì)丹參中的化學(xué)成分進(jìn)行快速定性鑒別，共鑒定出丹參中的化合物70種，其中二萜類(lèi)成分50種，為丹參化學(xué)成分的定性鑒別提供了一個(gè)快捷、高效的方法。相比較于趙新峰[32]在丹參的HPLC-ESI-MSn分析中，共鑒定出15種丹參化合物，本研究共鑒定出70種丹參化合物；對(duì)于沈建芳[33]等利用HPLC-MS鑒定出丹參酮類(lèi)的成分11種，夏光惠[34]等對(duì)民間丹參代用品蕎麥地丹參進(jìn)行定性分析，共鑒定出丹參中二萜類(lèi)成分16種，本研究利用LC-MS技術(shù)鑒定出二萜類(lèi)成分50種，極大豐富了丹參藥材二萜類(lèi)的化學(xué)指紋信息，為丹參后續(xù)研究與開(kāi)發(fā)奠定了重要的分析化學(xué)基礎(chǔ)。

本研究所發(fā)掘出豐富的丹參化學(xué)成分信息，不僅為快速解析不同來(lái)源丹參質(zhì)量比較分析提供化學(xué)指紋具有重要意義，而且對(duì)于深入揭示“藥材好、藥才好”物質(zhì)機(jī)制有重要價(jià)值。此外，該項(xiàng)目成果在深入揭示丹參次生代謝活動(dòng)，解析丹參功能基因調(diào)控機(jī)制，揭示藥材品質(zhì)形成規(guī)律，丹參優(yōu)良種質(zhì)資源評(píng)價(jià)等方面，具有重要的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用價(jià)值。

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