符沙沙，陳宗存，陳金逸，符茂雄，吳祖榮，黃亞蓮(海南省人民醫(yī)院，海口5703；海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)

糖尿病腎病是糖尿病主要并發(fā)癥之一，有較高的致死率。糖尿病患者發(fā)生甲狀腺功能異常的風(fēng)險(xiǎn)增加，是非糖尿病患者的2～3倍[1]。亞臨床甲狀腺功能減退(甲減)患者的心腦血管疾病發(fā)病率較高，與腎病發(fā)病也有關(guān)系[2,3]。有研究結(jié)果顯示，約21.6%的2型糖尿病患者合并甲減，其中亞臨床甲減約占8%[4]。尿白蛋白肌酐比值(UPCR)是早期糖尿病腎病的診斷標(biāo)志之一，可反映腎病的嚴(yán)重程度。血清同型半胱氨酸(Hcy)是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，與甲減關(guān)系密切。但目前針對(duì)糖尿病腎病合并亞臨床甲減患者UPCR、Hcy的水平變化研究較少。本研究探討糖尿病腎病合并亞臨床甲減患者UPCR、血清Hcy水平變化及甲狀腺激素替代治療的臨床獲益，對(duì)臨床診治有指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年1月～2016年12月在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院的糖尿病腎病患者200例，均符合2011年《中國(guó)糖尿病防治指南》中糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，其中男102例，女98例，年齡(56.2±7.2)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：非糖尿病腎病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、服用影響甲狀腺功能的相關(guān)藥物、有家族性高Hcy血癥病史、急性感染、嚴(yán)重高血壓、急性糖尿病代謝紊亂、代謝綜合征、腫瘤、2級(jí)以上心力衰竭、肝腎功能?chē)?yán)重受損及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病，近3個(gè)月內(nèi)使用葉酸、利尿劑、維生素B12者。根據(jù)甲狀腺功能將患者分為四組，其中促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)均正常40例作為對(duì)照組；4 mIU/L≤TSH<10 mIU/L及FT3、FT4正常(2.8 pmol/L≤FT3≤7.1 pmol/L、11.5 pmol/L≤FT4≤22.7 pmol/L)60例作為輕度亞臨床甲減組；TSH≥10 mIU/L及FT3、FT4正常60例作為重度亞臨床甲減組；TSH≥4 mIU/L，F(xiàn)T3、FT4降低(FT3<2.8 pmol/L、FT4<11.5 pmol/L)40例作為臨床甲減組。四組性別、年齡具有可比性。其中輕度亞臨床甲減組、重度亞臨床甲減組采用隨機(jī)數(shù)字表法分別選取性別、年齡相匹配的患者30例，給予激素替代治療。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 激素替代治療方法 輕、重度亞臨床甲減患者均在飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及控制血糖等常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服左甲狀腺素片(優(yōu)甲樂(lè)，德國(guó)默克公司)治療，劑量從12.5 μg/d開(kāi)始，依據(jù)年齡、體質(zhì)量、心臟功能及甲狀腺功能逐漸增加劑量，每1～2周增加25 μg，至TSH恢復(fù)正常水平后維持治療。

1.3 UPCR、血清Hcy水平檢測(cè) 分別于治療前及治療6個(gè)月復(fù)查UPCR、血清Hcy。留取隨機(jī)中段尿5 mL，用免疫比濁法檢測(cè)尿白蛋白，用苦味酸法測(cè)尿肌酐濃度，計(jì)算UPCR。清晨用干燥管取空腹靜脈血3 mL，用循環(huán)酶法測(cè)血清Hcy。

2 結(jié)果

2.1 各組UPCR、血清Hcy水平比較 與對(duì)照組比較，輕度亞臨床甲減組UPCR、血清Hcy水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，重度亞臨床甲減組、臨床甲減組UPCR、血清Hcy水平高(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組UPCR、血清Hcy水平比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05。

2.2 輕、重度亞臨床甲減患者治療前后UPCR、血清Hcy水平比較 輕度亞臨床甲減患者治療前后UPCR分別為(196.3±23.5)、(187.1±21.7)mg/g，血清Hcy水平分別為(9.3±2.1)、(8.9±2.2)μmol/L，治療前后UPCR、血清Hcy水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；重度亞臨床甲減患者治療前后UPCR分別為(201.2±23.7)、(195.2±17.3)mg/g，血清Hcy水平分別為(10.8±1.9)、(8.8±2.5)μmol/L，治療后UPCR、血清Hcy水平均較治療前降低(P均<0.05)。

3 討論

UPCR是糖尿病腎病病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志之一。本研究結(jié)果表明，糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者UPCR較單純糖尿病腎病患者高，說(shuō)明重度亞臨床甲減可能加重糖尿病腎病患者的腎損害。甲狀腺激素不足可導(dǎo)致心輸出量減少、外周血管阻力增加[6]，引起腎血管收縮，腎血流減少，腎小球率過(guò)率降低[7]。甲狀腺激素缺乏還可導(dǎo)致腎小球結(jié)構(gòu)變化，如腎小球毛細(xì)血管數(shù)量減少、稀疏；可導(dǎo)致腎小管功能異常及水電酸堿失衡[8]。此外，甲狀腺激素不足還與具有擴(kuò)張腎血管作用的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子減少有關(guān)[9]。本研究中糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者給予左甲狀腺素替代治療后UPCR降低，提示激素替代治療可有效改善糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者的腎功能。

Hcy水平升高是心腦血管疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素[10]。甲減患者Hcy水平升高[11]。研究結(jié)果顯示，McDermott等[12]的研究表明，血清TSH與Hcy水平存在對(duì)數(shù)直線(xiàn)關(guān)系，輕微的TSH水平變化即可引起Hcy水平發(fā)生較大的變化，說(shuō)明甲狀腺功能與Hcy關(guān)系密切。本研究結(jié)果提示，糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者的Hcy水平高于單純糖尿病腎病患者，說(shuō)明當(dāng)糖尿病腎病患者合并重度亞臨床甲減后不僅加重腎病的腎損害，還增加了心腦血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。原因可能為亞臨床甲減患者基礎(chǔ)代謝率偏低，胃酸分泌減少，胃腸吸收功能減弱，導(dǎo)致維生素B12、葉酸吸收障礙，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體甲基化反應(yīng)受限，影響蛋氨酸合成，故其中間代謝產(chǎn)物Hcy在體內(nèi)蓄積；亞臨床甲減患者體內(nèi)氧化代謝減慢，四氫葉酸還原酶活性降低，阻礙甲基化反應(yīng)及蛋氨酸合成，故也可導(dǎo)致Hcy水平升高。本研究中糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減患者給予左甲狀腺素替代治療后能有效降低血清Hcy水平，提示當(dāng)TSH≥10 mIU/L時(shí)可考慮啟動(dòng)甲狀腺激素替代治療。

另外，本研究未發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病合并輕度亞臨床甲減患者激素替代治療前后UPCR、Hcy水平發(fā)生明顯變化，考慮與輕度亞臨床甲減尚不足以引起機(jī)體明顯代謝紊亂有關(guān)。此類(lèi)患者可暫不考慮給予甲狀腺激素替代治療，定期隨訪(fǎng)即可。

糖尿病腎病合并重度亞臨床甲減可能與腎損害、心腦血管疾病發(fā)病有關(guān)。因此，對(duì)糖尿病腎病患者應(yīng)注意篩查甲狀腺功能，盡早發(fā)現(xiàn)并治療非常必要。但本研究樣本量較小、治療時(shí)間較短，激素替代治療的長(zhǎng)期療效尚不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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