陳志成，梁 精，雷旭君

(四會市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東 四會 526200)

原發(fā)性肝癌(PHC)是臨床常見的惡性腫瘤類型，每年全球新增患者在70萬例以上[1]，且由于其病死率在各類癌癥中僅次于肺癌，近年來受到相關(guān)領(lǐng)域的持續(xù)關(guān)注。肝細(xì)胞癌(HCC)是PHC的主要類型，由于惡性程度較高，且早期隱匿性強，預(yù)后效果相對較差。索拉非尼是目前被多個國家認(rèn)可的分子靶向藥物，在治療中晚期肝癌方面卓有成效；而柴胡疏肝散則是我國古代醫(yī)學(xué)著作《醫(yī)學(xué)心悟》中記載的湯方，在內(nèi)科臨床已得到較為廣泛的應(yīng)用。本研究采用柴胡疏肝散聯(lián)合索拉非尼藥物方案對HCC進(jìn)行治療，取得了一定成果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年9月至2016年9月四會市人民醫(yī)院收治的84例HCC患者為受試對象，按照入院順序隨機分為聯(lián)合組與對照組各42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合HCC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[2]；2)年齡為35～75歲者；3)Edmondson-Steiner 肝癌分級(ESG)[3]為Ⅱ—Ⅳ級者；4)Child-Pugh肝儲備功能分級[4]為A級或B級者；5)預(yù)計生存期≥3個月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)對柴胡疏肝散藥材及索拉非尼有過敏反應(yīng)者；2)伴有精神障礙或無法遵循醫(yī)囑者；3)有癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或合并其他器官惡性腫瘤者；4)存在肝膿腫等嚴(yán)重感染者。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較 例

1.2 治療方法

2組患者予以口服甲苯磺酸索拉非尼片(生產(chǎn)企業(yè)：Bayer Schering Pharma AG，規(guī)格：200 mg，批號：140201)400 mg·次-1，bid，服用前禁食高脂類食物，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則用量減半或停藥1周。聯(lián)合組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合柴胡疏肝散治療：北柴胡6 g，陳皮(醋炒)6 g，川芎4.5 g，白芍4.5 g，香附4.5 g，枳殼(麩炒)4.5 g，甘草1.5 g[5]；如有發(fā)熱體征，則辯證增加青蒿、黃芩等；如有消化道異常，則辯證加入半夏、麥芽、山楂等；如有腹痛癥狀，則辯證加入蒲黃、五靈脂、延胡索等；如有氣虛癥狀，則辯證加入黃芪、人參等；如有脾虛癥狀，則辯證加入白術(shù)、薏苡仁等；所有中藥材由院方統(tǒng)一購買、熬制成劑，收取藥汁300 mL，分早晚2次服下，囑患者于飯前服用。上述療程均持續(xù)6個月后觀察療效。

1.3 檢測方法

于治療前及治療6個月后，對患者常規(guī)靜脈采血5 mL，低溫下凝血2 h后在3000 r·min-1下離心10 min，提取上層清液并置于-70 ℃冰箱保存待測；采用Maglumi 2000P型準(zhǔn)自動化學(xué)發(fā)光分析儀檢測腫瘤標(biāo)志物[甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原19-9(CA19-9)]水平；采用PUZS-300型全自動生化分析儀檢測肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)]水平。

1.4 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 治療效果評估

采用世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的1.1版實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)[6]評價治療效果。完全緩解(CR)：病灶完全消失，病理淋巴結(jié)直徑<10 mm；部分緩解(PR)：病灶直徑減小>30%；疾病進(jìn)展(PD)：病灶直徑增大>20%；疾病穩(wěn)定(SD)：病灶直徑變化在PR、PD所述標(biāo)準(zhǔn)之間。客觀緩解率(ORR)=CR+PR。

1.4.2 不良反應(yīng)評估

采用國立癌癥研究所第三版常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC3.0)[7]評估患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，從消化系統(tǒng)、皮膚、血液系統(tǒng)3個方面進(jìn)行評價，根據(jù)發(fā)生程度分為0-4級，級別越高說明放化療不良反應(yīng)越嚴(yán)重。嚴(yán)重不良反應(yīng)=3級+4級。

1.5 觀察指標(biāo)

比較治療前及治療6個月后，2組患者的腫瘤標(biāo)志物(AFP、CA19-9)、肝功能(ALT、TBIL)水平的變化，分析治療6個月后2組患者的治療效果及6個月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況差異。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS19.0分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較

治療6個月后聯(lián)合組患者病死率明顯低于對照組，ORR明顯高于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療6個月后效果比較

2.2 2組腫瘤標(biāo)志物及肝功能水平比較

治療6個月后，2組患者AFP、CA19-9、ALT、TBIL水平均較治療前有顯著下降，且聯(lián)合組明顯低于同期對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物及肝功能水平比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療6個月內(nèi)，聯(lián)合組患者消化系統(tǒng)、皮膚、血液系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組(均P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療6個月內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

早期HCC主要依靠肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融術(shù)等手術(shù)治療治愈，但由于我國部分地區(qū)醫(yī)療水平較差，且患者健康意識普遍低下，多數(shù)HCC患者確診時癌癥已發(fā)展至中晚期，從而喪失手術(shù)治療的時機。因此，尋求有效的藥物治療方案是目前臨床研究的關(guān)鍵所在。

分子靶向治療是現(xiàn)階段公認(rèn)無法通過手術(shù)治愈或已有轉(zhuǎn)移征的HCC患者的主要方式，索拉非尼為代表性分子靶向藥物。有學(xué)者[8]在研究中指出，索拉非尼屬于多激酶抑制類藥物，主要通過作用于血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體家族(ECGFRs)等血管生成關(guān)鍵物質(zhì)，阻礙灶區(qū)血管生成，阻斷血流灌注及營養(yǎng)供給，從而抑制腫瘤進(jìn)展。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后腫瘤標(biāo)志物及肝功能均得到明顯改善，且聯(lián)合組改善程度更大，這表明柴胡疏肝散聯(lián)合索拉非尼可有效避免腫瘤持續(xù)進(jìn)展而損傷正常肝臟細(xì)胞功能。朱云等[9]認(rèn)為，索拉非尼盡管具有較好的治療效果，但部分患者對其不良反應(yīng)仍然耐受度較低，且由于ECGFRs變異體的出現(xiàn)導(dǎo)致HCC對索拉非尼敏感度有所下降，呈現(xiàn)不完全耐藥性，因而有必要結(jié)合其他療法進(jìn)行治療。

據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[10]報道，部分中藥可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖誘導(dǎo)其自發(fā)凋亡，其中華蟾素、砒霜、硝石礬石散、姜黃等均可增強索拉非尼治療HCC的效果，對穩(wěn)定病情、減輕癌痛、延長生存期有利。本研究中，聯(lián)合組ORR明顯高于對照組，且病死率及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，提示柴胡疏肝散聯(lián)合索拉非尼方案安全性較高，且治療效果顯著，有助于疾病轉(zhuǎn)歸，究其原因可能與柴胡舒肝散內(nèi)藥物可通過調(diào)理肝臟氣機減少索拉非尼損傷肝氣導(dǎo)致的郁結(jié)有關(guān)。中醫(yī)學(xué)者[11]認(rèn)為，柴胡疏肝解郁，川芎行氣活血，枳殼及陳皮理氣行滯，白芍及甘草養(yǎng)血柔肝，諸藥合用可共奏疏肝理氣、調(diào)理脾胃、解郁止痛之功，對避免HCC發(fā)展及改善患者預(yù)后均大有裨益。

綜上所述，柴胡疏肝散聯(lián)合索拉非尼可明顯降低HCC患者的腫瘤標(biāo)志物水平，并顯著改善肝功能，用藥方案證實安全有效，對患者預(yù)后恢復(fù)有利。

[1] 葉勝龍.2014年肝細(xì)胞癌研究進(jìn)展回顧[J].中華肝臟病雜志，2015，23(2)：90-93.

[2] 劉會春.中國原發(fā)性肝癌治療指南解讀[J].肝膽外科雜志，2013，21(1)：12-14.

[3] Zhou L,Rui J A,Zhou W X,et al.Edmondson-Steiner grade:a crucial predictor of recurrence and survival in hepatocellular carcinoma without microvascular invasio[J].Pathol Res Pract,2017,213(7):824-830.

[4] Ogasawara S,Chiba T,Ooka Y,et al.Sorafenib treatment in Child-Pugh A and B patients with advanced hepatocellular carcinoma:safety,efficacy and prognostic factors[J].Invest New Drugs,2015,33(3):729-739.

[5] 程瑞文，李平，鄧?yán)嫫?TACE序貫柴胡疏肝散治療肝郁脾虛型肝癌的臨床研究[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，22(20)：20-23.

[6] Tsuchida Y,Therasse P.Response evaluation criteria in solid tumors(RECIST):New guidelines[J].Med Pediatr Oncol,2001,37(1):1-3.

[7] Olmez I,Zafar M,Shahid M,et al.Analysis of significant decrease in platelet count and thrombocytopenia,graded according to NCI-CTC,as prognostic risk markers for mortality and morbidity[J].J Pediatr Hematol Oncol,2011,33(8):585-588.

[8] 姚方一，林原，唐澤耀.索拉非尼治療肝細(xì)胞癌機制的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22(9)：2213-2216.

[9] 朱云，程旸，李愛民.原發(fā)性肝細(xì)胞癌對索拉非尼耐藥機制的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報，2013，29(6)：752-755.

[10] 倪晶，華海清.索拉非尼聯(lián)合中藥治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展[J].東南國防醫(yī)藥，2015，17(2)：175-178.

[11] 李冀，趙志宏.柴胡疏肝散的內(nèi)科臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2016，44(3)：117-119.