劉 磊，陳俊杰，郭 浩

(太原理工大學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，山西 太原 030024)

0 引 言

復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)分析[1]能夠增加對神經(jīng)精神疾病機(jī)制的理解，為臨床腦疾病的診斷提供潛在的影像學(xué)標(biāo)記和新的方法，隨著多學(xué)科技術(shù)的不斷進(jìn)步，腦網(wǎng)絡(luò)分析將在腦神經(jīng)精神疾病的研究中發(fā)揮越來越大的作用。在傳統(tǒng)的靜息態(tài)功能磁共振成像分析中，假定功能連接在時間上是靜止的，這種方法的一個主要問題是忽略了在掃描時間內(nèi)可能發(fā)生的神經(jīng)活動或者相互作用。在時間上相關(guān)的功能連接，由于神經(jīng)相互作用的動態(tài)變化可能會影響其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和相關(guān)強(qiáng)度的變化。最近的研究結(jié)果表明，大腦的功能連接包含著豐富的時間特性[2-4]，無論是在靜息態(tài)還是任務(wù)態(tài)，功能連接的指標(biāo)都會隨著神經(jīng)活動時間模式的改變而改變。Allen等[2]指出在靜息狀態(tài)下，腦區(qū)之間的功能連接強(qiáng)度是隨著時間的變化而變化的，其中包含著豐富的研究價(jià)值。Chen等[5]提出了高序功能連接網(wǎng)絡(luò)的概念，并指出了高序功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法，通過對構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析，研究了功能連接的動態(tài)特性。然而，這種方法使用了聚類的方式來降低計(jì)算的復(fù)雜性，使得聚類中心的選擇和聚類得到的簇的個數(shù)對構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)有較大的影響，同時，構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)缺失了神經(jīng)學(xué)的可解釋性。

本文的創(chuàng)新之處在于，針對Chen等[5]提出的高序功能連接網(wǎng)絡(luò)無法有效的進(jìn)行生理學(xué)解釋的問題，提出了基于最小生成樹的高序功能連接網(wǎng)絡(luò)。相比于傳統(tǒng)的功能連接網(wǎng)絡(luò)，本文所提方法能揭示更高層次的和更復(fù)雜的交互關(guān)系。重要的是，高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)是在傳統(tǒng)功能連接網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上得到的，從而不影響對不同被試的分析，也有助于發(fā)現(xiàn)更精確的抑郁癥生物學(xué)標(biāo)志物?；诟咝蜃钚∩蓸涞拇殴舱癯上穹诸惙椒ň哂懈叩臏?zhǔn)確率。

1 實(shí)驗(yàn)材料及方法

1.1 數(shù)據(jù)采集及預(yù)處理

本實(shí)驗(yàn)遵循山西省醫(yī)學(xué)倫理委員會(參考編號：2012013)的建議，實(shí)驗(yàn)在獲得28名健康右利手志愿者和38名抑郁癥患者的書面知情同意的情況下進(jìn)行，根據(jù)赫爾辛基宣言，所有參與實(shí)驗(yàn)的正常被試和抑郁患者均簽署了書面知情同意書。本實(shí)驗(yàn)使用德國西門子3T超導(dǎo)MRI掃描儀(Siemens Trio 3-Tesla Scanner，Siemens，Erlangen，Germany)進(jìn)行被試數(shù)據(jù)的采集。所有被試的基本信息見表1。

表1 被試的基本信息

本研究在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院進(jìn)行所有被試數(shù)據(jù)的采集，儀器操作人員為山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院的放射科醫(yī)生，在采集過程中，要求所有參與采集的被試保持清醒、放松、閉眼，不進(jìn)行額外的思維活動。具體掃描參數(shù)如下：掃描重復(fù)時間(TR)=2000ms,回波時間(TE)=30ms,層厚/層間隔=4/0mm,視野范圍(FOV)=192×192mm,矩陣=64×64mm,旋轉(zhuǎn)角度=90°。使用SPM8(statistical parametric mapping 8)進(jìn)行圖像預(yù)處理。首先對所有被試數(shù)據(jù)進(jìn)行校正，包括時間片校正以及頭動校正。丟棄頭動大于3 mm或轉(zhuǎn)動大于3度的被試數(shù)據(jù)，丟棄的被試數(shù)據(jù)不包含在最終的66例被試中。之后，對圖像進(jìn)行12維的仿射變換操作，對圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，坐標(biāo)系統(tǒng)使用MNI(montreal neurological institute)空間。最后，進(jìn)行濾波(0.01-0.10 Hz)和線性降維。

1.2 方法框架

基于高序最小生成樹的磁共振成像分類方法包括以下5個步驟：

(1)數(shù)據(jù)采集及預(yù)處理；

(2)低序功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建；

1)選定長度固定的滑動窗口，對各腦區(qū)的平均時間序列進(jìn)行時間窗分割；

2)采用皮爾遜相關(guān)方法，計(jì)算每個時間窗下各腦區(qū)的平均時間序列兩兩間的關(guān)聯(lián)程度，得到低序功能連接矩陣；

(3)高序功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建；

1)堆棧所有的低序功能連接網(wǎng)絡(luò)，即提取所有的低序功能連接網(wǎng)絡(luò)中相應(yīng)位置的值；

2)計(jì)算堆棧后得到的網(wǎng)絡(luò)中兩兩時間序列間的關(guān)聯(lián)程度(本研究均使用皮爾遜相關(guān)系數(shù)表征)，得到高序功能連接網(wǎng)絡(luò)；

(4)構(gòu)建高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)；

使用最小生成樹的方法對高序功能連接網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行稀疏化，構(gòu)建高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)；

(5)特征選擇及分類模型構(gòu)建。

1.3 網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

(1)

(2)

最小生成樹(minimum spanning tree)算法是圖論中的重要算法之一，通過構(gòu)建圖的最小生成樹不僅可以有效的精簡冗余信息，還可以得到圖的關(guān)鍵信息和重要結(jié)構(gòu)[7]。通過最小生成樹的方法可以在保證網(wǎng)絡(luò)連通性的情況下，精簡網(wǎng)絡(luò)中的連接，得到所有生成樹中總權(quán)重最小的樹。最小生成樹這一無偏方法極大的簡化了網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，保留了網(wǎng)絡(luò)核心框架。同時，又避免了網(wǎng)絡(luò)稀疏度等參數(shù)對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)帶來的影響，已被廣泛利用在神經(jīng)影像領(lǐng)域及精神疾病的研究中[8]。

為了對這個網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行稀疏化，提升網(wǎng)絡(luò)的性能，本文使用基于Kruskal算法的最小生成樹方法，在無向加權(quán)網(wǎng)絡(luò)中搜索最小生成樹，刪除某些冗余的邊，從而對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行稀疏化，保留對網(wǎng)絡(luò)性能影響較大的邊，由此可以得到高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)。

1.4 特征選擇和分類

構(gòu)建功能連接網(wǎng)絡(luò)之后，進(jìn)行特征的定義，選擇功能連接網(wǎng)絡(luò)中每個頂點(diǎn)的加權(quán)局部聚類系數(shù)作為特征。加權(quán)局部聚類系數(shù)反映了網(wǎng)絡(luò)中每個頂點(diǎn)與周圍頂點(diǎn)的聚集程度，表征了頂點(diǎn)的重要組織特性，在腦疾病的研究中，通過該指標(biāo)可以反映每個腦區(qū)及其周圍腦區(qū)的患病情況，數(shù)學(xué)定義公式如下

(3)

式中：i、j表示圖中的任意頂點(diǎn)，Δi表示與i相連的頂點(diǎn)的集合，|Δi|表示與i相連的頂點(diǎn)的數(shù)目，wij表示連接i和j之間的邊的權(quán)重。

將圖中頂點(diǎn)的加權(quán)局部聚類系數(shù)定義為特征之后，本研究使用兩兩冗余分析的Relief特征選擇算法進(jìn)行特征選擇。算法主要包括三步：①為每一個特征賦予相應(yīng)的權(quán)值；②選擇合適的閾值對特征集合進(jìn)行篩選；③對于篩選之后的特征集合，計(jì)算特征集合中兩兩特征之間的相關(guān)性(即皮爾遜相關(guān)系數(shù))，去除相關(guān)性強(qiáng)的特征集合中權(quán)重較小的特征[7]，從而得到最終的特征集合。本實(shí)驗(yàn)使用LIBSVM工具包[9]進(jìn)行分類，并使用10折交叉驗(yàn)證[9]來衡量構(gòu)建的分類器的性能。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

2.1 分類結(jié)果

現(xiàn)有的研究主要是通過計(jì)算偏相關(guān)系數(shù)和皮爾遜相關(guān)系數(shù)來構(gòu)建人腦的功能連接網(wǎng)絡(luò)，這兩種方法構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)均屬于靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)，為了更全面比較不同方法之間的差異，分析靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)和動態(tài)網(wǎng)絡(luò)在抑郁癥分類中的差別，在現(xiàn)有的被試數(shù)據(jù)上，構(gòu)建了基于偏相關(guān)以及皮爾遜相關(guān)的靜態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)，并構(gòu)建了基于高序網(wǎng)絡(luò)和高序最小生成樹網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)，按照相同的方法進(jìn)行特征定義、特征選擇和分類。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示基于高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的抑郁癥靜息態(tài)功能磁共振成像分類方法的分類準(zhǔn)確率為98.16%，特異性為96.68%，敏感性為96.92%。表2比較了現(xiàn)有研究中基于不同功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類方法的準(zhǔn)確率、特異性和敏感性。相比于Wee等[10]提出的稀疏時間動態(tài)網(wǎng)絡(luò)和Chen等[5]提出的高序功能連接網(wǎng)絡(luò)，本文構(gòu)建的高序功能連接網(wǎng)絡(luò)和高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類性能更好。相比于Chen等[5]提出的高序功能連接網(wǎng)絡(luò)，本文的高序功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類準(zhǔn)確率提高了大約4%，使用高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類準(zhǔn)確率提高了大約10%。分類結(jié)果表明，時變網(wǎng)絡(luò)的性能都明顯優(yōu)于靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)。高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)能揭示更多大腦區(qū)域之間的更高層次的和更復(fù)雜的交互關(guān)系，相比于傳統(tǒng)的方法，能顯著提高抑郁癥患者的檢測準(zhǔn)確率。相比于本文的高序功能連接網(wǎng)絡(luò)，高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類準(zhǔn)確率更高，這表明通過最小生成樹算法可以有效的稀疏化網(wǎng)絡(luò)，保留網(wǎng)絡(luò)的核心結(jié)構(gòu)，去除冗余的、無效的功能連接，找出可以更高效地表示網(wǎng)絡(luò)的一組功能連接，因此，基于高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的靜息態(tài)功能磁共振影像數(shù)據(jù)分類方法的分類準(zhǔn)確率更高。

2.2 異常功能連接

基于高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類方法一共得到51條異常功能連接，其中，左側(cè)距狀裂周圍皮層與左側(cè)枕上回之間的功能連接權(quán)值最大。此外，權(quán)重較大的功能連接還包括：右側(cè)眶部額上回與左側(cè)楔前葉之間的功能連接、左側(cè)海馬與右側(cè)顳下回之間的功能連接、左側(cè)杏仁核和右側(cè)楔葉之間的功能連接、左側(cè)杏仁核和左側(cè)角回之間的功能連接、左側(cè)杏仁核和右側(cè)楔葉之間的功能連接等。這些異常功能連接與先前的研究所得結(jié)論一致[11-18]。Pannekoek等[13]對比研究了抑郁癥患者和正常人的邊緣網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)左側(cè)距狀裂周圍皮層與左側(cè)枕上回之間的功能連接是區(qū)分抑郁癥病人和正常人的重要生物學(xué)標(biāo)志物之一。Korgaonkar等[14]使用圖論和統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析方法，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的右側(cè)眶部額上回與左側(cè)楔前葉之間的功能連接與正常人存在顯著的差異。Zeng等[18]使用靜息態(tài)功能磁共振成像和皮爾遜相關(guān)的方式構(gòu)建了抑郁癥被試和正常被試的腦網(wǎng)絡(luò)，使用留一交叉驗(yàn)證和支持向量機(jī)的分類方法，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與正常人的左側(cè)海馬與右側(cè)顳下回之間的功能連接具有顯著差異。特征選擇得到的51條異常功能中，與杏仁核有關(guān)的功能連接的權(quán)重值較大，杏仁核在情感調(diào)節(jié)和加工過程中扮演著重要的角色，之前有關(guān)抑郁癥的研究發(fā)現(xiàn)了多條與杏仁核有關(guān)的異常功能連接，包括本實(shí)驗(yàn)中得到的左側(cè)杏仁核和右側(cè)楔葉之間的功能連接[15]以及左側(cè)杏仁核和左側(cè)角回之間的功能連接[16]。此外，本實(shí)驗(yàn)得到的其它的權(quán)重比較高的異常功能連接，在前人的研究中已被發(fā)現(xiàn)與抑郁癥有著重要的關(guān)聯(lián)，例如，左側(cè)三角部額下回和右側(cè)中央前回[13]、左側(cè)回直肌和右側(cè)海馬旁回[18]、右側(cè)后扣帶回和右側(cè)頂上回[12]、左側(cè)頂上回和右側(cè)后扣帶回[11]、左側(cè)楔葉和右側(cè)梭狀回[18]、左側(cè)楔前葉和右側(cè)頂下緣角回以及左側(cè)楔前葉和右側(cè)角回之間的功能連接[17]等。

表2 不同功能連接網(wǎng)絡(luò)分類結(jié)果比較

2.3 不同參數(shù)的影響

本研究的分類結(jié)果受一些參數(shù)值選擇的影響，例如滑動窗口的長度N，滑動窗口每次移動的步長S等。由式(1)可知，滑動窗口的長度不同，劃分得到的時間窗的個數(shù)就不同，構(gòu)建的低序功能連接網(wǎng)絡(luò)的個數(shù)也就不同。本實(shí)驗(yàn)分別選取滑動窗口的長度為40 s、50 s、60 s、70 s、80 s、90 s，6個不同的長度，在控制其余參數(shù)值不變、滑動窗口移動步長為1 s的情況下，研究滑動窗口的長度對分類結(jié)果的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)滑動窗口的長度為60 s時，分類結(jié)果最好。這可以從兩個方面理解。一方面，當(dāng)滑動窗口的值太大時，劃分的時間窗數(shù)就會較少，意味著包含的時變特性較少，嚴(yán)重地降低了分類的準(zhǔn)確率。另一方面，當(dāng)滑動窗口的值太小時，相似的相關(guān)時間序列可能被劃分成不同的窗口，這將增加從網(wǎng)絡(luò)中選擇的特征的數(shù)量，從而產(chǎn)生更多的冗余特征，嚴(yán)重影響了分類的準(zhǔn)確率。本實(shí)驗(yàn)分別選取滑動窗口移動的步長為1 s、2 s、3 s、4 s、5 s，5個不同的值，在控制其余參數(shù)值不變、同時選取滑動窗口的長度N為60 s的情況下，研究滑動窗口移動步長對分類結(jié)果的影響。實(shí)驗(yàn)得出，當(dāng)滑動窗口移動的步長為1 s時，分類結(jié)果最好。步長越長，分類結(jié)果越差。這主要是因?yàn)榛瑒哟翱谝苿拥牟介L越長，劃分的時間窗數(shù)就會越少，步長增大，劃分的時間窗的數(shù)目顯著降低，意味著包含的時變特性變少，分類的準(zhǔn)確率就會降低，從而使產(chǎn)生的網(wǎng)絡(luò)變得不可靠。

3 結(jié)束語

研究不同大腦區(qū)域之間的功能連接對抑郁癥的檢測具有重要的意義，但現(xiàn)有的研究方法存在一定的不足。一方面，現(xiàn)有研究普遍忽略在每個時間段內(nèi)包含的豐富信息。另一方面，不同大腦區(qū)域之間的功能連接并不是相互獨(dú)立的，而是彼此關(guān)聯(lián)的，現(xiàn)有研究缺乏對這方面的分析。為了解決現(xiàn)有的問題，本研究提出了高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法，以及相應(yīng)的分類方法，很好地解決了現(xiàn)有研究存在的問題，首先，高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)可以反映大腦區(qū)域之間功能連接的動態(tài)變化，將時變特性考慮到功能連接中；其次，高序最小生成樹功能連接網(wǎng)絡(luò)能呈現(xiàn)更多腦區(qū)之間的、更高級別和更復(fù)雜的相互作用關(guān)系，研究了抑郁癥患者腦區(qū)功能連接的深層次變化；最后，分類結(jié)果表明，相比于基于傳統(tǒng)功能連接網(wǎng)絡(luò)的分類方法，本研究所提出的分類方法有效的提高了抑郁癥鑒別的準(zhǔn)確率。但是，由于構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)規(guī)模較大，使得計(jì)算的復(fù)雜性較高，接下來將會做進(jìn)一步的研究和實(shí)驗(yàn)分析。

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