郭志英 席紅衛(wèi) 段文強(qiáng) 王博

[摘要]腸道作為人體的消化器官，能夠維持人體正常的營養(yǎng)，同時(shí)也具有一種特殊的免疫功能，在人體正常的免疫系統(tǒng)中占有重要地位，其功能紊亂會(huì)導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生。越來越多的研究顯示腸內(nèi)營養(yǎng)支持了腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性，各營養(yǎng)成分在腸道免疫反應(yīng)及腸道免疫性疾病中起著關(guān)鍵作用，本文主要就腸內(nèi)營養(yǎng)各營養(yǎng)成分對腸道免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]腸內(nèi)營養(yǎng)；免疫系統(tǒng)；谷氨酰胺；精氨酸

[中圖分類號(hào)] R459.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）4（b）-0029-03

Research progress of regulation of enteral nutritional components to intestinal immune system

GUO Zhi-ying1 XI Hong-wei2 DUAN Wen-qiang2 WANG Bo1

1.Shanxi Medical University of Taiyuan City in Shanxi Province，Taiyuan 030001，China；2.Department of General Surgery，Children′s Hospital of Taiyuan City in Shanxi Province，Taiyuan 030013，China

[Abstract]As a digestive organ of human body，the intestinal tract can maintain the normal nutrition of body，and it also has a special immune function.It plays an important role in the normal immune system of human body，and its dysfunction will lead to the occurrence of some diseases.More and more studies have shown that enteral nutrition supports the integrity of intestinal structure and function，and each nutrient component plays a key role in intestinal immune response and intestinal immune diseases.In this review，we focus on the regulation of enteral nutritional components to the intestinal immune system system.

[Key words]Enteral nutrition；Immune system；Glutamine；Arginine

在正常健康體內(nèi)，腸道黏膜表面積很大，且長期暴露于大量微生物以及各食物原料中，需要有完整的黏膜免疫系統(tǒng)來維持腸道環(huán)境的穩(wěn)定性及其正常功能。在正常健康體內(nèi)，足夠營養(yǎng)的攝入和腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)為胃腸道黏膜提供了適宜的生存環(huán)境。而對于外科胃腸疾病患者來說，手術(shù)創(chuàng)傷以及術(shù)后禁食會(huì)引起機(jī)體腸黏膜受損，導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良，據(jù)調(diào)查顯示，營養(yǎng)不良在外科手術(shù)患者的發(fā)生率可達(dá)30%～50%[1]。對于危重患者、手術(shù)前后及創(chuàng)傷患者來說，營養(yǎng)支持對其恢復(fù)有著決定性作用。

營養(yǎng)成分是維持和調(diào)節(jié)腸道免疫的必要因素，營養(yǎng)缺乏或不適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)攝入會(huì)引起腸道感染性、炎癥性疾病的發(fā)生，腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）與特殊的營養(yǎng)物質(zhì)結(jié)合可顯著降低患者炎癥性疾病的發(fā)生[2]。越來越多的證據(jù)顯示各營養(yǎng)成分在腸道免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)反應(yīng)中起著重要作用。本文主要針對（EN）各營養(yǎng)成分對腸道免疫系統(tǒng)的調(diào)控加以綜述。

1復(fù)雜的腸道黏膜免疫系統(tǒng)

為了保護(hù)黏膜組織被所處外界環(huán)境干擾，高級哺乳動(dòng)物進(jìn)化出一種獨(dú)特的黏膜免疫系統(tǒng)（MIS），MIS廣泛分布于人體中，包括先天性和獲得性免疫。黏膜組織的表面覆蓋有一層或者多層上皮，構(gòu)成了機(jī)體與外界的屏障[3]。在胃腸道，上皮層由多種腸上皮細(xì)胞組成（M細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞、腸內(nèi)分泌細(xì)胞和柱狀上皮細(xì)胞）。杯狀細(xì)胞可以分泌黏液黏蛋白2（MUC2）、潘氏細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽、α-防御素，這些共同構(gòu)成腸道黏膜屏障，在機(jī)體防御中有重要作用。另一個(gè)主要黏膜上皮細(xì)胞是上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IEL）。ILE主要由多種T細(xì)胞亞群組成，主要表達(dá)T細(xì)胞受體，這些淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞共同作用，維持了正常的腸道內(nèi)平衡[4]。

1.1黏膜定居黏附分子（MAdCAM-1）相關(guān)性淋巴細(xì)胞歸巢機(jī)制

腸道黏膜免疫系統(tǒng)有許多淋巴組織結(jié)構(gòu)，據(jù)其功能與結(jié)構(gòu)分為誘導(dǎo)點(diǎn)和效應(yīng)點(diǎn)，腸黏膜相關(guān)淋巴組織（GALT）是誘導(dǎo)位點(diǎn)，包括peyer結(jié)（PPs）、孤立的淋巴濾泡和結(jié)腸斑塊。ILE表達(dá)α4β7和L-選擇素，與PPs中細(xì)胞表達(dá)的MAdCAM-1相互作用，在PPs中定植。PPs的微折疊細(xì)胞（M 細(xì)胞）從腸黏膜提取抗原，將其轉(zhuǎn)運(yùn)到底層的樹突狀細(xì)胞（DCs），DCs攜帶抗體進(jìn)入T細(xì)胞和B細(xì)胞。淋巴細(xì)胞在腸系膜淋巴結(jié)分化成熟，然后通過淋巴或血液循環(huán)進(jìn)入到胃腸道黏膜固有層的效應(yīng)點(diǎn)，進(jìn)一步分化為效應(yīng)細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th1、Th2、Th17），Th1、Th2可以刺激漿細(xì)胞產(chǎn)生和釋放免疫球蛋白（IgA）[5]。IgA與上皮細(xì)胞免疫蛋白受體結(jié)合后釋放入腸腔產(chǎn)生分泌型IgA（sIgA），以保護(hù)腸道黏膜免受腸腔內(nèi)細(xì)菌病毒的侵襲。

1.2絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

MAPK通路是一個(gè)三鏈激酶反應(yīng)，細(xì)胞外的多種刺激因素都可以激活此反應(yīng)。有研究提示腸道免疫受到MAPK的控制，在介導(dǎo)細(xì)胞因子、生長因子和環(huán)境應(yīng)激所引發(fā)的信號(hào)中起重要作用，參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡。炎癥因子可以激活巨噬細(xì)胞上的MAPK通路，從而促進(jìn)各種細(xì)胞因子合成與釋放，觸動(dòng)炎癥反應(yīng)[6]。MAPK相關(guān)激酶缺乏會(huì)導(dǎo)致小鼠T細(xì)胞分化異常。有研究報(bào)道，MAPK信號(hào)通路可以促進(jìn)某些腸道疾病的發(fā)生[7]。

2腸內(nèi)營養(yǎng)支持與腸道免疫系統(tǒng)

腸黏膜屏障可以阻止腸內(nèi)的有害物質(zhì)進(jìn)入腸壁，以維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[8]。在創(chuàng)傷、手術(shù)、放化療和嚴(yán)重感染等各種應(yīng)激條件下，腸黏膜的結(jié)構(gòu)和功能將會(huì)受到損害。

2.1營養(yǎng)支持維持腸黏膜功能

腸黏膜上皮細(xì)胞的更新依賴于許多能量，胃腸道疾病尤其是行手術(shù)治療后，機(jī)體處于高分解狀態(tài)，需要一個(gè)很大的能量需求，營養(yǎng)不足或禁食將導(dǎo)致能量不足，加劇腸黏膜受損，引起機(jī)體營養(yǎng)不良及免疫力低下，所以營養(yǎng)支持治療在胃腸道外科患者治療中占有重要地位。1968年就有學(xué)者使用靜脈營養(yǎng)治愈腸道疾病患者的病例，這為外科患者提供了極大的生存率，在后續(xù)的幾十年中，腸外營養(yǎng)（PN）成為腸功能障礙患者獲取營養(yǎng)的主要方式[9]。雖然PN提高了患者生存率，但是PN不符合人體正常的生理結(jié)構(gòu)，缺乏食物經(jīng)腸道消化吸收所帶來的好處。通過對EN與PN支持的患者進(jìn)行比較證實(shí)，EN可以顯著降低患者死亡率和減少住院時(shí)間，EN符合機(jī)體生理結(jié)構(gòu)，維持了腸道黏膜的正常功能，最能促進(jìn)患者的健康[10]。

2.2 EN提高腸黏膜免疫系統(tǒng)功能

腸黏膜先天性免疫（腸黏膜屏障）是宿主防御的第一防線，在非特定防御體系中識(shí)別和作用于各種微生物，這是黏液與抗菌肽共同介導(dǎo)完成。PN缺乏對腸道的刺激，導(dǎo)致在腸道分泌物水平顯著下降，降低腸道先天性免疫作用，因此EN對于保護(hù)機(jī)體腸黏膜屏障是非常必要的。腸道獲得性免疫通過腸黏膜與各種免疫細(xì)胞協(xié)同完成。PN雖然可以控制營養(yǎng)不良，但與EN相比，抑制了胃腸道，并阻礙未成熟B和T細(xì)胞進(jìn)入黏膜免疫系統(tǒng)[11]。EN增加了胃腸的血流量，促進(jìn)α4β7和L-選擇素向PPs的驅(qū)動(dòng)，促進(jìn)腸道免疫系統(tǒng)發(fā)揮正常免疫功能[12]。

3 EN成分調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)

EN的不同類型會(huì)引起小豬的代謝紊亂和營養(yǎng)多肽產(chǎn)生。營養(yǎng)物質(zhì)的元素組成和化學(xué)形式可以直接或間接刺激腸道營養(yǎng)，而且通過調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)參與腸道保護(hù)。EN各成分在腸道免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中各具有獨(dú)特的免疫功能。

3.1谷氨酰胺

谷氨酰胺作為機(jī)體首要燃料，是腸黏膜生長及維持功能的主要能量源泉，補(bǔ)充谷氨酰胺可以增加腸道PPs和固有層淋巴細(xì)胞的數(shù)量，增加部分組織Th2細(xì)胞因子的水平，從而促進(jìn)腸道IgA的產(chǎn)生，減少腸上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞凋亡，改善小腸抗氧化能力和細(xì)胞增殖[13-14]。谷氨酰胺的補(bǔ)充可以逆轉(zhuǎn)腸道缺血再灌注損傷引起的死亡率，保護(hù)腸道屏障功能。

3.2精氨酸

精氨酸是蛋白質(zhì)合成和生長所必需的氨基酸，是一種主要的非腎上腺素能、非膽堿能血管擴(kuò)張器[15]。在對動(dòng)物的研究中顯示，在腸道細(xì)胞損傷前，補(bǔ)充精氨酸會(huì)增加細(xì)胞遷移。腸上皮細(xì)胞精氨酸促進(jìn)磷酸肌醇3-激酶/mTOR信號(hào)通路，激活下游的核糖體p70S6激酶（p70s6k），增加空腸蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞遷移和新生動(dòng)物的腸恢復(fù)[16-17]。許多關(guān)于哺乳動(dòng)物和人的研究提示精氨酸是腸道免疫反應(yīng)的重要組成部分，通過補(bǔ)充精氨酸，可以減少腸道損傷，增加細(xì)胞增殖[18]。

3.3維生素

最近幾十年的研究顯示，維生素參與了機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)，與機(jī)體免疫功能及免疫性疾病相關(guān)。維生素D可以作為先天免疫的重要刺激物，增強(qiáng)先天免疫細(xì)胞的趨化作用和吞噬能力，促進(jìn)抗菌肽的產(chǎn)生[19]。維生素E能夠促使機(jī)體免疫相關(guān)細(xì)胞增殖、分化，進(jìn)而增加機(jī)體的免疫。Chang等[20]最近的研究表明，視黃醇作為維生素A在機(jī)體體內(nèi)的代謝物，是影響機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的最主要物質(zhì)。維生素對機(jī)體免疫功能的影響具有廣闊的研究發(fā)展空間。

3.4核苷酸

膳食核苷酸有多種免疫作用，如抵抗細(xì)菌感染和免疫調(diào)節(jié)[21]。許多證據(jù)提示了細(xì)胞外ATP是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的危險(xiǎn)信號(hào)，ATP通過腸道DC活化誘導(dǎo)Th17細(xì)胞參與了腸道炎癥的發(fā)展[22]。Timmersion等[23]證實(shí)補(bǔ)充核苷酸可以促進(jìn)患兒免疫功能，縮短其住院時(shí)間。而經(jīng)過核苷酸補(bǔ)充的小鼠增強(qiáng)了免疫應(yīng)答[24]。在小腸ATP可以直接刺激肥大細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α）、趨化因子等，因此可以通過抑制這一途徑來預(yù)防一些腸道炎癥[25]。

4結(jié)論

營養(yǎng)成分在腸道免疫系統(tǒng)中具有獨(dú)特免疫功能，需要全面了解營養(yǎng)補(bǔ)充的類型及各種營養(yǎng)成分與腸道免疫的關(guān)系，以優(yōu)化機(jī)體營養(yǎng)。腸道免疫系統(tǒng)有先天和后天免疫相互作用實(shí)現(xiàn)，其對于機(jī)體環(huán)境的變化很敏感，進(jìn)一步提示研發(fā)特定功能性的營養(yǎng)物質(zhì)可以調(diào)控腸道免疫系統(tǒng)，從而預(yù)防腸道疾病，改善腸道損害患者預(yù)后。然而一些營養(yǎng)物質(zhì)對于機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的具體機(jī)制尚不清楚，仍需要更多的實(shí)驗(yàn)研究各分子調(diào)控方向，從而從分子層面進(jìn)行干預(yù)。

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（收稿日期：2017-11-20 本文編輯：閆 佩）