王尉霖 張健

摘 要：氨甲環(huán)酸因能有效減少出血量，降低輸血率，其在髖膝關節(jié)置換中的應用較為廣泛，應用方式也較多樣化，包括局部給藥，靜脈與局部聯合給藥，口服給藥等。近年來，局部、聯合給藥的方式逐漸成為研究熱點，而關于口服氨甲環(huán)酸的相關研究還較少，筆者對氨甲環(huán)酸尤其是當前口服形式的應用研究進行總結和分析，并作一綜述。

關鍵詞：人工關節(jié)置換術；氨甲環(huán)酸；口服；出血；輸血

中圖分類號：R687.4 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.07.014

文章編號：1006-1959（2018）07-0039-04

Progress in the Study of Hip and Knee Replacement in Tranexamic Acid

WANG Wei-lin，ZHANG Jian

（Department of Orthopaedics，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China）

Abstract：Tranexamic acid is effective in reducing blood loss and blood transfusion rate.It is widely used in hip and knee joint replacements and has a variety of application methods，including local administration，combined intravenous and local administration， oral administration，etc.In recent years，the topical and co-administration methods have gradually become a research hotspot，and there are few related studies on oral tranexamic acid.The author summarizes and analyzes the application research of tranexamic acid， especially the current oral forms，and makes a review.

Key words：Artificial joint replacement；Tranexamic acid；Oral；Bleeding；Blood transfusion

骨關節(jié)炎、股骨頭缺血性壞死、髖關節(jié)發(fā)育不良等關節(jié)外科常見疾病的終末期表現為疼痛畸形和功能障礙，患者致殘率較高，生活質量受到嚴重影響，多需行人工關節(jié)置換手術治療，包括人工膝關節(jié)置換（total knee arthroplasty，TKA）和人工髖關節(jié)置換（total hip arthroplasty，THA）。隨著假體設計的更新以及手術方式的改進，人工關節(jié)置換術在臨床的應用愈加廣泛。據統計，2015年在中國開展的人工關節(jié)置換手術近40萬臺次，并且每年以25%～30%的速度繼續(xù)增長[1]。盡管人工關節(jié)置換術相對較成熟，但有學者曾報道單側TKA術后顯性失血量可高達1200～1900 ml[2]，TKA術后患者輸血率約11%～21%，THA患者輸血率約16%～37%。而輸血有發(fā)生過敏反應、感染病毒性肝炎等傳染病的風險[3]，過多的輸血也會造成較大的經濟負擔，延緩術后康復。目前，大多數關節(jié)外科醫(yī)生會在圍手術期進行全面化、系統化的血液管理方式來促進患者快速康復[4]，其中氨甲環(huán)酸的應用仍然是必不可少的重要環(huán)節(jié)之一。近年來，關節(jié)內局部應用、局部與靜脈聯合應用氨甲環(huán)酸的方式逐漸成為研究熱點，而關于口服氨甲環(huán)酸的研究還較少，其有效性和安全性尚未明確。故本文就氨甲環(huán)酸在髖膝關節(jié)置換中的應用研究進展作一綜述，并重點探討和總結口服氨甲環(huán)酸的有效性和安全性。

1氨甲環(huán)酸的作用機制與用藥途徑

氨甲環(huán)酸是一種人工合成的具有抗纖維蛋白溶解的賴氨酸衍生物，它通過競爭性抑制纖溶酶原的賴氨酸結合位點，阻斷纖維蛋白溶解，終止纖溶過程從而實現止血的作用，同時還能促進纖維蛋白凝塊膠原形成，以增強血凝塊的穩(wěn)定性及強度，減少局部出血。對于關節(jié)外科，氨甲環(huán)酸因能有效減少出血量，降低輸血率，且不增加術后并發(fā)癥風險而被熟知和運用。目前氨甲環(huán)酸的用藥途徑較多，早期常用的是靜脈滴注，隨著快速康復的實施推行，對氨甲環(huán)酸的不同用法的研究提出更高更細致的要求。

2氨甲環(huán)酸常見用藥途徑的研究熱點

2.1局部給藥 局部給藥是指采用對創(chuàng)面局部灌洗或關節(jié)腔內注射氨甲環(huán)酸的方式。其優(yōu)勢是能夠在出血點、手術創(chuàng)面提供最大藥物濃度，而僅有少量的全身吸收[5]。研究表明[6]在關節(jié)腔內注射1.5 g氨甲環(huán)酸80 min后測得其血藥濃度僅為4.5 mg/L。Aggarwal[7]等對70例行雙側膝關節(jié)置換的患者進行了前瞻性研究，指出局部比靜脈在減少出血量上更加有效。而由DiBlasi等[8] 研究發(fā)現，髖膝關節(jié)置換中局部與靜脈使用氨甲環(huán)酸對于減少失血量，降低輸血率都是有效的，但局部用法在防止血紅白蛋下降方面更加有效，并認為這種增加的效應伴隨而來的是更高的花費。雖然局部給藥的方式目前應用較廣泛，尤其對于膝關節(jié)置換手術，但同樣存在一些缺點比如污染的針頭可能增加假體周圍感染的風險，甚至導致嚴重的膿毒癥[9]。

2.2局部聯合靜脈給藥 在2015年發(fā)表的髖膝關節(jié)置換血液管理中氨甲環(huán)酸使用方法的專家共識，其中推薦局部和靜脈聯合應用[10]，這不僅為眾多關節(jié)外科醫(yī)師提供了參考，同時也間接反映了氨甲環(huán)酸在關節(jié)置換中占據著重要的地位，其在減少出血量，降低輸血率，促進患者康復等方面的作用是不可否認的。Wu等[11]對于聯合和單獨靜脈使用氨甲環(huán)酸的有效性、安全性做了深入研究，他們的實驗對象為髖關節(jié)置換術后翻修的患者，結果觀察到聯合組平均出血量、引流量、血紅蛋白下降的最大值均比單獨靜脈組要低，同時輸血量也減少，這些結果經過統計學分析具有顯著性差異，指出聯合應用氨甲環(huán)酸可以更加有效減少出血。而最近有人進行了關于聯合用藥新的研究并得出相反的結論，Song等[12]對200例在導航輔助系統下行TKA的患者做了隨機對照試驗，結果顯示使用氨甲環(huán)酸也不會給患者功能康復帶來較多優(yōu)勢。

3口服氨甲環(huán)酸在髖膝關節(jié)置換中的應用研究

早在2013年就有學者認為對于膝關節(jié)置換術，口服氨甲環(huán)酸是一種方便管理、安全同時也能有效減少術后出血，降低輸血率的方式[13]。最近Lee等[14]對初次膝關節(jié)置換中口服氨甲環(huán)酸的療效做了相關研究，結果發(fā)現口服組的血紅蛋白下降值、術后引流量、總失血量都少于對照組，并且組間差值具有統計學意義，在輸血率以及血栓事件并發(fā)癥上兩者并無明顯差別。Yuan[15]等在膝關節(jié)置換中采用不同的三種給藥方式進行了前瞻性研究，表明通過不同方式使用氨甲環(huán)酸均能有效減少膝關節(jié)置換中的出血量，降低輸血率，而口服氨甲環(huán)酸的花費是靜脈、局部使用中最少的，因此認為口服是一種安全有效、費用低廉的給藥方式。

對于初次髖關節(jié)置換，氨甲環(huán)酸口服形式的有效性研究最早是由Lee等[16]在2016年報道的，他們將患者隨機分為兩組，試驗組在麻醉前2 h口服1 g氨甲環(huán)酸，在術后的6 h、12 h分別再給予1次，而對照組則不給于氨甲環(huán)酸。結果說明口服形式在減少術后出血和減少血紅蛋白下降方面是有效安全的。另外，結果顯示兩組的術后引流量比其他研究報道的普遍要低，研究者分析造成這一結果的主要原因是使用了短時間的低壓切口引流，說明不同的負壓技術會對試驗結果造成一定的誤差。而最近Luo等[17]對比研究了在初次髖關節(jié)置換中氨甲環(huán)酸三種不同方式的有效性，表明口服氨甲環(huán)酸的療效不低于其他另外給藥形式，但是相對于靜脈和局部，口服方式卻有著更少的花費，故從成本效益和管理方式上講，口服是更具優(yōu)勢的方式。

4口服氨甲環(huán)酸在關節(jié)置換中的劑量、應用時機和頻次

口服氨甲環(huán)酸在形式上更加簡便，利于實施和管理，而且在減少失血量、降低輸血率等方面和其他方式是具有可比性的，但口服用藥最合適的劑量、應用時間和頻次目前尚無統一標準。

4.1劑量 根據近期一些隨機對照研究中的數據顯示，所采用口服方式的試驗對象藥物劑量可以是固定的，如所有患者均口服1000 mg或1950 mg的氨甲環(huán)酸，也可以按10 mg/kg的標準個體化給藥。Chen等[18]研究過靜脈給予固定劑量的方式，認為固定劑量也可以有效減少出血。但針對口服的最佳劑量，仍需要更多高質量的隨機試驗來確定。

4.2應用時機 由于藥物的藥代動力學決定了其使用的劑量和時間，研究表明氨甲環(huán)酸的生物利用率為34%，其在體內約8 h后完全被清除。靜脈注射10 mg/kg的氨甲環(huán)酸，其血藥濃度在1 h內迅速到達頂峰，并且能以止血效果的低水平血藥濃度維持至少3 h[19]。根據這一特性，大多給藥時間會選擇在麻醉誘導時或切皮前，其目的是為了在手術進行到主要步驟時能發(fā)揮氨甲環(huán)酸最大的止血效應，以減少術中出血。同理，對于口服方式而言，當攝入10～15 mg/kg劑量的氨甲環(huán)酸，在2 h左右具有最大的抗纖溶效應。故理論上在術前2 h給藥最有效，這是目前學者們首選的方式，但未來還需要更多對照研究來進一步證實。

4.3頻次 由于氨甲環(huán)酸的半衰期相對較短，故多次重復給藥理論上有利于血藥濃度的穩(wěn)定，保證藥效的持續(xù)性。而口服給藥需要經過胃腸道吸收，但麻醉和手術應激導致短時間內胃腸功能受到影響，加上術后惡心嘔吐等因素，可能均會延緩藥物的吸收，使其藥效大大減弱。最近Perreault等[20]對膝關節(jié)置換中口服氨甲環(huán)酸做了大樣本的回顧性隊列研究，結果發(fā)現單次劑量組血紅蛋白下降值為3.5 g/dl，輸血率為9.6%，兩次劑量組血紅蛋白下降值3.4 g/dl，輸血率為7.0%，以上兩組分別與空白對照組的4.2 g/dl，15.4%相比，組間經過統計學分析具有統計學意義，而單次劑量組與兩次劑量組相比其差異并無統計學意義。故認為口服氨甲環(huán)酸在減少出血量，降低輸血率等方面是有效的，但兩次劑量的用法并不一定比單次劑量更有優(yōu)勢。

5口服氨甲環(huán)酸的安全性

迄今為止，口服氨甲環(huán)酸產生的不良反應較少見，曾經報道過的有過敏反應，胃腸功能紊亂，視覺受損等[21]。目前已經有不少隨機對照研究認為口服氨甲環(huán)酸與其他途徑在血栓等并發(fā)癥風險上沒有顯著差異，其使用是較為安全的。

6合并血栓的患者使用氨甲環(huán)酸的安全性

氨甲環(huán)酸作為一種抗纖溶藥物，有研究發(fā)現其不會抑制血管壁上的纖維蛋白活性，但是它是否會對損傷的內皮細胞產生影響目前尚不清楚。雖然其半衰期相對較短，但理論上仍可能增加血液中局部纖維蛋白的含量，造成深靜脈血栓形成和肺栓塞等并發(fā)癥。多數學者在研究氨甲環(huán)酸就關節(jié)置換術后降低輸血率，減少出血量等方面有效的同時，通常也會研究其對術后并發(fā)癥有無直接或間接影響，比如下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、心腦血管意外等，充分評估其安全性。但在很多隨機對照試驗中選取的幾乎是相對健康的患者，往往將已經合并血栓的患者排除，這可能會對試驗結果造成偏倚。最近Sabbag等[22]回顧了1620例行關節(jié)置換手術前就合并有靜脈血栓栓塞的患者（THAs=612，TKAs=1008），表明靜脈使用氨甲環(huán)酸對合并有靜脈血栓栓塞的患者是安全的。另外Jansen等[23]也通過研究認為局部、口服與靜脈聯合使用氨甲環(huán)酸對合并下肢深靜脈血栓史的患者是安全的，并不增加血栓的風險。

7總結

氨甲環(huán)酸能有效減少出血量，降低輸血率，并且不增加血栓等并發(fā)癥風險，其在人工髖膝關節(jié)置換中的應用愈加廣泛。數年來學者們對氨甲環(huán)酸進行了各種不同給藥途徑的有效性和安全性研究，由最早的靜脈用藥、局部注射，到局部與靜脈聯合應用，再到如今有著花費小、安全、易于管理優(yōu)勢的口服給藥方式，對其越來越深入的研究不僅反映了氨甲環(huán)酸在關節(jié)置換圍手術期血液管理中重要的地位，同時也是當前快速康復趨勢下的研究熱點。未來仍需要更多大樣本、多中心的高質量隨機對照研究來支持口服氨甲環(huán)酸的有效性和安全性，建立全面化、個體化的運用標準，幫助患者實現快速康復。

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收稿日期：2017-12-18；修回日期：2018-1-22

編輯/楊倩